骨填充材料的临床应用进展

程玮璐 张译丹 刘英慧

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

2 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心 （广东 深圳 518045）

内容提要： 主要通过骨填充材料常见的材料情况，结合国内外已上市产品，总结骨填充材料在临床上的应用情况。通过综述不同成分骨填充材料在不同部位的临床应用情况，说明其优缺点。介绍了骨填充材料在四肢骨折、脊柱、颅颌面骨缺损、口腔种植填充、软骨修复、其他复杂情况如骨肿瘤上的应用。骨填充材料临床应用广泛，其在临床实践中均具有较好的临床结局。

骨骼是由胶原蛋白和矿物质（包括钙磷灰石晶体）共同组成的，可为人体提供刚性、强度的组织，也是全球第二常见的移植器官[1-3]。临床上常见各类骨缺损，对骨修复材料的需求也日益增加[4]。临床上常用的骨移植材料，除作为金标准的自体骨移植外，从材料角度，其产品主要分为四类：①天然生物衍生材料，如脱细胞脱钙骨基质（同种异体骨、异种骨）、壳聚糖、藻酸盐等；②人工合成无机材料，如羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）、磷酸三钙（Tricalcium Phosphate，TCP）、生物活性玻璃；③人工合成有机材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成复合材料，如胶原蛋白-TCP等有机-无机复合物等。骨填充材料作为永久植入可降解医疗器械，一般应具有良好的生物相容性、降解特性、骨诱导或引导组织再生的能力、一定的生物力学强度与可塑形性、具有合适的孔径，利于骨细胞黏附生长，同时应去除毒性与免疫原性[5]。目前，自体骨作为临床使用的金标准，但因其取材来源有限，急需能够与之匹配的骨填充材料进入临床，但目前仍未有同时兼具上述特点的骨填充材料。

1.骨填充材料概述

根据《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）和《医疗器械分类目录》（2017年第104号公告）的规定，可吸收人工骨产品分类为：13-05骨科填充和修复材料-02可吸收钙盐类骨填充植入物-人工骨，17-08口腔植入及组织重建材料-06骨填充及修复材料，管理类别为Ⅲ类。

1.1 自体骨及同种异体骨

自体骨一直是骨填充领域的“金标准”，但因自体骨取出可能造成增加创面等情况，导致其来源受限。同种异体骨作为各项特性最接近自体骨的产品，可以避免对患者的二次伤害，因此在临床上广泛用于骨缺损，但同种异体骨也存在来源不足、免疫原引起的安全性问题、处理工艺复杂、伦理等问题影响其推广使用[6]。

1.2 异种骨

随着技术的发展，骨填充材料的不断发展，为解决同种异体骨供应不足等问题，取材更为容易的动物源性异种骨逐渐进入市场。目前临床上常用的骨填充材料，多取材于牛骨、猪骨，处理后的异种骨一般保留部分用于骨修复的生物力学特性，可以实现骨诱导分化功能，同时又具备一定的降解特性，但人工处理避免移植后可能出现的免疫排斥反应。该类产品在境内使用已超过20年，相关文献表明其在口腔科成骨性较好。因考虑动物伦理问题，周莹莹等[7]采用鹿角作为骨填充材料来源，通过脱细胞、脱脂煅烧处理后，作为骨填充支架，复合胶原蛋白制成复合支架，并将该直接植入大鼠颅骨缺损模型，与牛骨煅烧已上市产品进行比对，术后12周，两组均表现出较好的骨愈合效果。

1.3 有机高分子材料

有机高分子材料的研发是为寻找更为合适来源的骨填充材料，并能为骨结合提供力学支持，同时其作为生物活性材料，也帮助缺损部位新骨生成。

1.3.1 天然高分子材料

被广泛用于骨组织工程研究的天然高分子材料有壳聚糖、胶原蛋白、明胶、透明质酸、海藻酸盐和丝素蛋白等，这类产品来源广泛，且工艺成熟，能够满足临床用量，但天然高分子材料一般都存在机械强度不足、降解速度快、生物学性质不稳定的特点[8]。

1.3.2 人工合成高分子材料

与天然高分子材料相比，合成高分子材料的表现一般都会存在一些问题，引起植入部位无菌性炎症反应从而导致骨填充失败。但人工合成高分子材料可以通过工艺参数等控制其力学性能和加工性能达到临床需求。目前常见的人工合成高分子材料有聚乳酸、聚己内酯和聚乳酸-乙醇酸共聚物，已经广泛应用于医学研究。不同工艺参数及合成路径获得的终产品降解性能存在较大差异，其降解产物可能会导致降解速率的扩散和反应的发生[9]。徐柳等[10]研究的自主装多肽骨修复水凝胶，是用多肽水凝胶修饰聚己内酯支架，形成骨软骨缺损修复支架，用来递送干细胞等。

1.3.3 含生长因子的高分子骨填充材料

骨诱导是成骨功能化的重要功能，目前骨组织工程的一种方法是基于支架释放骨再生所需的生长因子。因生长因子若直接使用可能导致临床副作用，所以目前研发方向多为采用骨植入支架搭载生长因子，用于促进骨诱导功能。搭载形式可以为物理包裹、共价或非共价结合，或纳米颗粒搭载[11]。Dina Gadalla等[12]研究中将骨形态发生蛋白-2 （Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）固定在聚己内酯支架表面以促进支架成骨效果，通过体外细胞培养形式对最终成骨效果进行验证。

1.4 人工合成无机材料

1.4.1 生物陶瓷

生物陶瓷是一种常见的无机非金属材料，是常见的骨填充、植入材料的一种。常见的生物陶瓷材料一般为磷酸钙，磷酸钙可以以粉末、水泥等多种形式存在，目前主要用于骨填充产品的有TCP、HA等。

HA是一种磷酸钙生物陶瓷，是骨的组成部分，已广泛用于生物医学和骨缺损修复材料。

磷酸钙具有良好的生物相容性，同时也能促进骨修复、传导及再吸收。但仍存在很多需要改进的地方。例如机械强度差和脆性大，因此一般用于骨缺损非承重区域。此外，其降解速率与自体骨存在一定差异[13]。

为改进HA的性能，可将HA与其他高分子材料复合，提升其机械性能、生物活性。OU等[14]通过不同配比的HA与胶原，形成复合支架后，发现HA/胶原质量比为7:3的复合支架具有较强的骨诱导能力；李冬梅等[15]的研究发现，在猪下颌模型中，一定比例的纳米HA/胶原复合材料可促进血管内皮生长因子的表达；卢育南等[16]将柚皮苷—壳聚糖/HA复合支架植入大鼠颅骨缺损处，发现该复合支架能够促进BMP-2和血管内皮生长因子的表达，诱导骨组织和毛细血管的生成，加速骨修复过程；Mahmoud等[17]通过在生物HA支架表面涂覆海藻酸盐制备复合支架，大鼠股骨缺损试验中证明该材料有很好的促成骨性。DU Tulyaganov等[18]制备了一种硅酸盐生物活性玻璃支架与粉状和颗粒状材料的复合体，并将其植入在兔子的股骨内，以验证其骨再生能力，术后6个月，新骨已完全生成。

HA也可与合成聚合物复合，通过分子量、工艺等可以控制降解速率。刘冬等[19]通过3D打印制得HA/聚乳酸网状复合物，植入兔颅骨模型后，3个月时已完全填充；王德欣等[20]发现通过适量HA加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物中可提高支架的抗压强度。

1.4.2 生物活性玻璃

除TCP及HA外，以Na2O、CaO、SiO2和P2O5为主要成分的生物活性玻璃也是骨填充常用的一种材料。生物活性玻璃具有一定的生物活性、力学性能，同时内部结构的多孔性能为骨长入提供了较大的比表面积，其广泛用于骨修复。但生物玻璃脆性大，一般需通过调整成分配比、不断优化生成工艺来降低脆性[21]。王建春等[22]通过研究硼元素对生物活性玻璃性能的影响，用B2O3取代部分SiO2，进行测定及分析会增强多孔生物活性玻璃支架的力学性能、降解性能及体外矿化活性；李倩等[23]研究表明，在生物活性玻璃网络中，若用ZnO替代CaO，可使BG降解变慢。Bhargav等[24]通过浆液挤压增材制造技术用于制备生物活性玻璃及其相关复合材料支架，及其结构和孔隙度的控制，在增加机械强度的同时，允许必要的细胞生长。

1.5 金属材料

金属材料也是一种常见的骨修复材料，一般用于力学要求较高的骨填充部位。随着3D打印技术的不断发展，多孔金属植入物已日渐成熟，其多孔结构能够与骨骼紧密结合，同时金属材质又能提供较好的力学支撑，但是其主要存在的问题是生理环境对于长期植入性能的影响及金属离子析出对于周围组织炎症的影响，同时因不可降解可能引起排异反应。因此，理想的金属材料应具有优异的生物相容性、安全性、耐腐蚀性同时具备降解特性，作为典型代表，镁合金植入物作为一种具有良好生物相容性、生物降解性和成骨活性的金属，在骨折固定中具有广阔的应用前景[25]。

2.骨填充材料临床应用情况

本部分针对骨填充材料的临床应用情况，按照临床中的使用部位，举例骨填充材料的应用情况，使用部位包括四肢骨折、脊柱、颅颌面骨缺损、口腔种植填充、软骨修复、其他复杂情况如骨肿瘤等。

2.1 四肢骨折

四肢骨缺损多由严重创伤、骨折合并感染、骨肿瘤切除等原因造成，是骨科常见的难题，尤其是6cm以上的大段骨缺损，一直是骨科医师面临的严峻挑战[26]。目前，临床上采用单纯植骨技术治疗四肢骨缺损已取得良好效果。植骨的来源包括自体骨、异体骨或异种骨，以及新型人工合成骨替代物。

β-TCP陶瓷是一种具有最佳生物相容性、骨吸收特性和骨传导性能的骨替代材料，用于膝关节内侧骨关节炎或内翻畸形、长骨骨折（如胫骨平台骨折）上具有很好的临床效果。在一篇报告70例病例的综述中，β-TCP陶瓷用作楔形材料，骨整合率超过96%，骨愈合率达到98.5%[27]。2001年，Koshino等[28]报道了10例HA作为骨替代物进行楔胫骨截骨术的病例，临床效果良好。然而，在机械应力或负重作用下，HA被认为太脆弱而不能植入骨内，但多孔HA的弱力学性能可能在掺入和骨长入孔隙后消除[29,30]。对于胫骨平台骨折，磷酸钙骨水泥在治疗不稳定骨折缺陷方面可以提供与自体髂骨相似且更好的机械支持，可防止下沉[31]。

2.2 脊柱

自体移植物和同种异体移植物主要用于促进脊柱融合术，脱矿骨基质（Demineralized Bone Matrix，DBM）联合骨髓抽吸在脊柱后外侧融合中显示出良好的效果，并且DBM作为自体骨移植物增强剂用于颈椎融合手术或腰椎融合手术时显示出良好的效果。然而，仍然没有证据表明DBM可以作为脊柱融合的单独材料使用，目前临床上不推荐将DBM应用于脊柱前路融合术，因为与自体植骨相比，DBM的植骨塌陷和假关节发生率更高[32]。珊瑚HA作为植骨增强剂已被研究用于脊柱融合，由于该区域宿主出血骨面较小，且珊瑚HA与局部骨和骨髓混合需要足够的出血才能与骨面结合，因此珊瑚HA不适合横间后外侧融合。β-TCP陶瓷在脊柱后外侧融合术中被证明是有效的骨移植物扩展器，非注射形式的β-TCP与局部椎板自体移植物混合后，在单节段和双节段腰椎融合中均表现出良好的X射线融合[33]。因此，许多骨移植替代物都适合作为骨移植扩展剂，但只有骨诱导蛋白（如rhBMP-2）提供证据证明既可以作为骨增强剂又可以作为骨替代物用于脊柱融合。组织工程产品（水凝胶或合成聚合物复合材料）似乎有潜力用于脊柱融合，但仍需进一步研究以用于临床实践[30]。

通过椎体成形术用骨水泥填充椎体腔体可以稳定椎体压缩性骨折，减轻各种病因如血管瘤、脊柱肿瘤或骨质疏松症患者的疼痛。最常用骨水泥是聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl Methacrylate，PMMA）基丙烯酸骨水泥，PMMA用于椎体成形术和后凸成形术的临床效果良好，60%的可复位骨折矫正超过5°，术后第一周内平均疼痛减轻95%，大多数患者的活动水平提高[34,35]。磷酸钙骨水泥在椎体成形术和后凸成形术中作为填充物可以很容易地成型，注射到缺陷区域，提供吸收和替换新骨的潜力，并且不产生热量。

2.3 颅颌面骨缺损

颅骨成形术主要是在创伤性损伤、肿瘤切除或减压颅骨切除术后进行的，目的是保护大脑并获得自然的外观。理想的骨填充材料应该易于成型、透光、抗感染、生物相容性、坚固和稳定。除了一些金属（钛、钛等）外，各种骨替代物可安全用于颅骨成形术，如磷酸钙骨水泥、HA、DBM或PMMA。即使对于哪种材料更适合颅骨成形术尚无共识，PMMA仍是最广泛使用的颅骨成形术材料[36]。

口腔疾病如颌骨囊肿、颌骨骨坏死会产生颌骨缺损，然而，由于缺乏机械支撑，临界尺寸的缺陷不能完全愈合。在这种情况下，需要外部材料来帮助骨再生。许多类型的骨移植材料，包括自体骨（如髂骨）、异种骨移植和其他促进骨再生的材料，已经获得了良好的效果。牛源HA和合成HA有助于在6个月内实现目前可能达到的最大程度的骨愈合。其他材料，如富含等离子体的凝胶，也被证明是有效的[37]。

2.4 口腔种植填充

牙周病是一种普遍的疾病，对于牙周缺损的治疗，骨移植比单纯的开瓣清创更能促进愈合。与单独移植相比，骨移植联合屏障膜增加了临床附着水平，自体骨移植物、同种异体骨、DBM、β-TCP和HA陶瓷颗粒等可以显著减少缺损深度和增加临床附着收益。生物玻璃也显示出良好的临床效果和随之而来的临床经验。其他材料如富含血小板血浆或珊瑚骨替代品没有显示出显著的益处，不适合治疗牙周缺损。对于窦提升，DBM可作为注射制剂、膏状、或粉末形式用于鼻窦抬高，富含血小板血浆并没有改善使用自体骨或骨替代物的窦抬高手术的临床结果。

2.5 软骨修复

关节软骨是一种透明软骨，无血管和神经分布，一旦损伤无法自我修复，以往的一些技术如微骨折手术、自体软骨移植、自体软骨细胞移植等都存在问题，不能很好满足临床治疗需要。目前国内上市的软骨再生胶原蛋白填充材料针对关节软骨的生理特殊性，解决了软骨损伤的修复这一医学难题，可以有效治疗软骨损伤。

2.6 骨肿瘤（囊肿）

骨肿瘤替代物中，硫酸钙已成功用于填充骨缺损，其结果可与基于DBM的同种异体骨移植相媲美，且具有成本更低的优点，治愈率大多在90%以上[38,39]。聚甲基丙烯酸甲酯似乎不适合填充由原发性骨肿瘤引起的骨缺损，因为它不能保存骨原体，而且硬化水泥不具有与骨相同的生物力学特性，使用硫酸钙-磷酸钙复合材料在腔洞骨重建中具有良好的临床效果（快速生物整合和早期恢复日常生活活动）。颗粒或块状的珊瑚碱透明质酸，虽然它的吸收缓慢，似乎适合于填补骨肿瘤，且不会引起不良反应。使用BMP-2（以rhBMP-2的形式）可导致较差的治愈率和并发症，如过度的炎症反应、疼痛和肢体肿胀。β-TCP陶瓷主要用于此目的，并经常与骨髓抽吸有关，使用β-TCP，治愈率从90%～100%不等，很少有并发症，并能顺利解决骨缺损。

内生纤维瘤是手部最常见的良性肿瘤，通常表现为孤立的囊性骨肿瘤，虽然文献中很少提到使用骨替代物来进行手部补骨，但使用骨替代品时，β-TCP陶瓷骨替代物尤其有助于治疗老年多病患者的复杂掌骨骨折，可避免全身麻醉或潜在的供区并发症，从而减少手术时间和日间手术。

3.小结与展望

骨填充材料具有较长应用历史，该类产品在临床应用较为广泛，结合该类产品特点，本文阐述了骨填充材料在四肢骨折、脊柱、颅颌面骨缺损、口腔种植填充、软骨修复、其他复杂情况如骨肿瘤等方面的临床应用进展。除以上应用情况外，文献中有时会提到骨替代品的其他手术用途：β-TCP和HA陶瓷用于髋关节置换术，生物玻璃用于鼓室成形术，PMMA用于胸壁重建的新肋骨。总之，对于骨缺损不太大的，临床中通常首选自体骨。当涉及较大的骨缺损时，选用合适的骨替代物作为移植物扩张剂，而不是作为独立的移植物，将会带来更大的临床受益。

随着研究的不断深入，骨填充材料的临床应用研究取得了重大进展，在过去的二十年里，不同的研究结果及方向也展示了优异的骨诱导效果，为骨填充材料的未来带来了更多选择，研究技术的不断前行也为产品转化提供了更多的可能，骨填充材料的应用也解决了临床上面临的自体骨不够的困境，随着越来越多骨填充材料的上市，各种类型骨缺损的修复问题将得到更完美的解决。