耳聋基因及听力联合筛查对大前庭水管综合征早期诊断率的影响

胡艳玲 夏忠芳 魏翠芬 姚聪

大前庭导水管综合征是一种常见的先天内耳畸形（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS），与SLC26A4基因突变有关，发病率占儿童感音神经性聋的1%～12%[1]。临床特点为波动性和进行性感音神经性听力损失，出生时听力可能正常或接近正常，多数在受到外伤、感冒等诱发因素下导致听力下降[2]，因此，该病的早期诊断有早期预防和干预的意义。目前新生儿听力筛查普遍开展、影像学检查在听力障碍患者中也逐渐被重视，以往有研究其听力特点对早期确诊的价值[3]，但大多研究显示就诊年龄主要在幼儿期及学龄前期[3，4]，临床工作中常发现本病不能早期就诊。本研究回顾本院首诊的276例LVAS患儿资料，分析患儿首次诊断的基本特征和延迟就诊的影响因素，探讨通过SLC26A4基因筛查提高本病的早期就诊率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2014年1月～2021年6月在本院首诊的276例确诊LVAS患儿为研究对象，首次听力诊断年龄2月龄～12岁，年龄中位数分布为24[12，60]月，其中男142例，女134例。排除中耳炎及外中耳畸形等传导性耳聋、颅脑疾病等其他并发症状者。

1.2 研究方法

记录276例患儿首次诊断的基本特征，包括首诊年龄、主诉、听力损失程度，家族遗传史，以及出生听力筛查和耳聋基因筛查史等。根据就诊的基本情况，对未能在婴儿期及时就诊的原因进行单因素分析。分析SLC26A4耳聋基因和听力联合筛查患儿的未通过分布情况，比较两者未通过率的差异。

1.3 检查方法

1.3.1 听力检查 所有患儿均行声导抗（1岁以下226 Hz及1 kHz，1岁以上226 Hz）、畸变产物耳声发射（DPOAE）、听性脑干反应（ABR）、多频稳态（ASSR）、行为测听、纯音测听（6岁以上）。以较好耳500、1000、2000、4000 Hz平均听阈判断听力损失程度，根据WHO标准对患儿听力损失程度进行分级。ABR反应阈按照2002年美国婴幼儿听力联合委员会所定标准判定[5]。

1.3.2 耳聋基因筛查在各自出生医院，出生后3天内采集4个8 mm足底血斑样本制作血片，送耳聋基因检测实验室检测。SLC26A4基因常见筛查位点为IVS7 2A＞G、2168A＞G、1229C＞T、281C＞T、589G＞A、1174A＞T、1226G＞A、1975G＞C、2027T＞A、 2162C＞T、IVS15+5G＞A，其中最常见的筛查位点是IVS7 2A＞G，其他位点的选择因筛查机构不同有差异，对有突变位点者判断为筛查结果阳性。本研究未对其他筛查基因进行分析。

1.3.3 影像学检查 患儿均在适宜年龄进行CT高分辨率薄层扫描，120 Kv，300 mAs，层厚2 mm，螺距0.85，骨算法重建，扫描范围外耳道下缘至颞骨岩部上缘。诊断依据为轴位CT扫描显示患者前庭总脚至前庭水管外口之间中点的最大管径宽度＞1.5 mm[6]。

1.4 统计学方法

使用频数及百分比描述LVAS患儿基本情况及听力与基因筛查分布情况，使用行*列卡方检验对患儿在听力筛查、首诊原因、听力损失程度、联合筛查等分布上差异进行比较。各组间差异有统计学意义时进行两两比较。应用graphpad prism 8.0进行频数分布表制作，所有分析均在SPSS 22.0中实现，以P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 276例LVAS患儿首诊基本情况

患儿首次就诊年龄及比例为婴儿期（0～1岁）82例（29.71%），幼儿期（＞1～3岁）65例（23.55%），学龄前（＞3～6岁）73例（26.45%），学龄期（＞6～12岁）56例（20.29%）。首诊主诉为出生筛查未通过（耳聋基因筛查或听力筛查）76例（27.54%），听力下降69例（25%），听力反应差56例（20.29%），语言落后或吐词不清75例（27.17%）。听力损失程度分布为轻度15例（5.43%），中度111例(40.22%)，重度123例(44.57%)，极重度27例(9.78%)。出生听力筛查通过39例（14.13%），单耳未通过68例（24.64%），双耳未通过94例（34.06%），未筛查或筛查史不详75例（27.17%）。

完善耳聋基因及听力联合筛查51例，筛查结果阴性10例，单杂合突变7例（c.919-2A＞G杂合5例，2168A＞G杂合1例，1229C＞T杂合1例），纯合或复杂杂合突变34例（其中最多见的为c.919-2A＞G纯合突变11例，c.919-2A＞G/1229C＞T复合杂合3例，c.919-2A＞G /2168A＞G复合杂合3例，c.919-2A＞G其他复合杂合共9例，2168A＞G/1229C＞T复合杂合2例，其他复合杂合共6例）。有家族遗传史16例，遗传史不明确260例，见图1。

图1 276例LVAS患儿首诊基本情况的例数分布（n,%）

2.2 未能在婴儿期及时就诊的因素分析

就诊延迟的原因主要与出生听力筛查通过或单耳通过，听力筛查未做或筛查史不详，听力损失程度不重，婴儿在学龄期才就诊。而其听力筛查情况显示出生听力筛查未通过者共占58.7%（其中单耳24.64%，双耳34.06%），说明有一半左右的听力筛查未通过者未进行早期诊断。筛查未通过者的复诊率低，是听力筛查工作一直存在的问题，特别是单耳听力异常或轻中度听力损失不易引起家长重视，复诊率低[7，8]。本研究也发现，听力筛查单耳通过、听力损失为轻中度影响早期诊断。

LVAS的特点为出生时听力可能正常或接近正常，因此本研究存在单耳通过者，甚至还有14.13%通过新生儿听力筛查，而39.36%未及早诊断的双耳未通过者大多也早期表现为听力损失不重，这些患儿不容易引起家长的重视，但最终出现症状而就诊，这与听力水平可能呈波动性进行性下降有关，有报道LVAS患者听力波动性下降约30%～50%[9，10]。Lin CY等[11]对16例LVAS患者的随访报告指出，出现听力下降后及时给予糖皮质激素治疗，85%治疗效果显著，LVAS早期诊断和及时治疗对于保护残余听力，防止听力下降极为重要；除了控制病情的发展，还能早期干预，避免产生语言等其他行为特征发育落后后果[12]。本研究有75例（27.17%）以语言发育落后和吐词不清为主诉的就诊者，而且以听力差或下降为主诉者大多也存在吐词发音不清，若能早期诊断，则可减小对语言发育的影响。

虽然本研究中有一半左右的听力筛查未通过者未进行早期诊断，但在婴儿期的诊断者中，筛查未通过仍是主要原因，约占92.68%（76/82），与婴儿的听力异常不易被发现有关，说明新生儿期筛查对该病早诊断的重要性。本研究显示，未筛查或筛查史不详有75例（27.17%），而此类患儿在婴儿期的诊断率仅有6例（8%），且均为极重度患儿。因此，新生儿听力筛查仍然在该病的诊断中起重要作用，一方面要加强新生儿听力筛查工作的全覆盖，另一方面要加强筛查未通过者的解释和随访[13]。针对单耳及轻中度耳聋易被家长忽略的特点，筛查通过者也有发生迟发性耳聋的可能，做好宣教工作，加强患儿家长对筛查结果的重视，提高诊断率和复诊率。

本研究发现有家族遗传史、耳聋基因及听力联合筛查者早期就诊率高，说明早期诊断与家长对疾病的了解和重视程度有关。听力筛查结合基因筛查，从病因上解释了听力筛查未通过的原因，弥补了单纯行听力筛查但病因不清的不足，加强了家长主动观察的意愿[14]，更能引起家长的重视[15]，本研究中耳聋基因及听力联合筛查儿期家长对患儿听力异常的判断不足有关；婴儿期就诊主诉以出生筛查未通过为主，而有家族遗传史、行耳聋基因及听力联合筛查者早期就诊率更高，见表1。

表1 LVAS患儿就诊延迟的单因素分析[n（%）]

2.3 51例LVAS患儿耳聋基因及听力筛查结果分析

耳聋基因及听力联合筛查的51患儿中，有6例听力筛查通过而基因筛查未通过，有8例基因筛查通过而听力筛查未通过，均未通过35例（其中单耳未通过8例），听力筛查未通过率为84.31%，基因筛查未通过率为80.39%，而总未通过率较高为96.08%，差异有统计学意义，见图2，表2。

图2 51例LVAS患儿耳聋基因及听力筛查结果分布（n,%）

表2 51例LVAS患儿耳聋基因及听力筛查结果比较

3 讨论

随着新生儿听力筛查的普遍开展，越来越多的先天性耳聋被早期发现、早期诊断和早期干预，但临床工作中仍有很多先天性耳聋未及时诊断和干预，特别是LVAS患儿多在幼儿期或学龄前期就诊[3，4]。本研究276例LVAS患儿在婴儿期的就诊率仅为29.71%（82/276），幼儿期与学龄前期的总就诊人数约占50%，甚至还有20.29%的患者早期就诊率更高证实这一点。特别是LVAS患儿临床特征的特殊性，出生时患儿听力可能正常，LVAS的发生与SLC26A4基因突变密切相关[16]，联合SLC26A4基因筛查可弥补新生儿期听力筛查可能未检出的不足，本研究中51例联合筛查患儿中有1例听力筛查通过，3例单耳通过，因基因筛查发现致病突变得到了及早诊断。基因筛查除了能提高早期就诊率，SLC26A4基因突变特别是致病性突变，还能早于CT确诊，避免LVAS患儿在婴儿期过早行CT检查[17]。

LVAS的发生虽然与SLC26A4基因突变密切相关，但研究报道，大前庭导水管耳聋患者中SLC26A4双等位基因突变占74.04%，单等位基因占7.41%[18]。18.52%的患者未检测到SLC26A4基因突变，而且耳聋基因筛查中只是对SLC26A4基因进行常见的热点突变筛查，更有可能出现未检出或漏诊的情况；SLC26A4基因中单等位基因突变也存在致病或不致病[18]，所以SLC26A4基因筛查也无法取代听力筛查。本研究中，分别有患儿有SLC26A4基因通过而听力筛查未通过、听力筛查通过而SLC26A4基因未通过的情况，听力筛查和基因筛查的未通过率分别为84.31%和80.39%，基因筛查的未通过率并不高于听力筛查，而联合筛查的未通过率（96.08%）则显著高于两种筛查单一的未通过率。因此，SLC26A4基因筛查一定要联合新生儿听力筛查，而且其中任何一种筛查未通过都要引起重视。

不论基因及听力的联合筛查是否通过，患儿的长期随访很重要[13]。本研究中51例联合筛查患儿中有1例均未通过者也未引起家长重视，至5岁才因听力突然下降就诊，检查发现患儿吐词不清；还有2例通过了联合筛查，后期出现听力异常被发现，基因测序仅检出并不常见位点的杂合突变。目前，越来越多的迟发性耳聋被发现[19]，不仅要重视筛查未通过者，对新生儿期听力筛查，甚至联合筛查通过者也要随访和复查，让迟发性耳聋能尽早诊断。

总之，新生儿听力筛查对LVAS的早期诊断有重要作用，但其临床特点的特殊性，单纯行听力筛查的转诊率仍较低，而仅行SLC26A4基因筛查，未通过率并不高于听力筛查，如果听力筛查联合SLC26A4基因筛查，可提高该病的早期就诊和诊断率。