黄芪注射液联合高通量血液透析对尿毒症患者肾功能和血清微RNA-155、白细胞介素-17、超敏C反应蛋白水平的影响

朱海龙，王 俊

(长安医院肾病科，陕西 西安 710016)

尿毒症是肾脏疾病发展的终末阶段，其具有较高的发病率和致死率。目前，尿毒症尚无有效的治愈方法，主要采用血液透析来减轻患者的肾脏代谢负担，患者5 a生存率约64.2%[1]。高通量血液透析(high-flux hemodialysis,HFHD)采用生物相容性较好的透析膜，以弥散作用清除血液中小分子毒性物质，并以吸附作用清除大分子溶质，可以有效纠正钙、磷代谢紊乱，在尿毒症治疗中具有显著优势。但有研究显示，长期常规血液透析患者的机体处于微炎症状态，不仅影响患者生理和生化功能、营养状况，还会增加感染的概率[2]。因此，需采取措施来降低血液透析带来的不良反应。黄芪注射液是一种中成药，能有效扩张血管，改善患者营养状态，增加肾脏局部血流供应，延缓肾功能减退[3]。本研究旨在探讨黄芪注射液联合HFHD治疗尿毒症的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年12月至2019年12月长安医院肾病科收治的尿毒症患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合尿毒症诊断标准[4]；(2)病情稳定，血液透析时间≥6个月；(3)病历资料完整；(4)患者及家属对治疗方案知情并签署同意书。排除标准：(1)合并严重的心脑血管疾病；(2)合并药物引起的肾功能损害；(3)合并恶性肿瘤、感染性疾病、重度营养不良；(4)对本研究应用药物禁忌。本研究共纳入尿毒症患者156例，根据治疗方法将患者分为观察组(n=86)和对照组(n=70)。观察组：男46例，女40例；年龄42～76(58.96±7.24)岁，体质量指数17～26(20.28±1.41)kg·m-2；原发疾病：肾小球肾炎42例，糖尿病肾病23例，高血压肾病11例，多囊肾病7例，慢性肾盂肾炎2例，肾小动脉硬化症1例；实验室检查指标：白细胞计数(4.5～8.1)×109L-1，平均(6.32±0.87)×109L-1；红细胞计数(2.3～3.6)×1012L-1，平均(2.98±0.27)×1012L-1；红细胞沉降率 20.3～29.0(25.49±1.75)mm·h-1；糖化血红蛋白3.8%～9.5%，平均(5.68±0.89)%；总胆固醇3.9～7.0(5.49±0.73)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.3(1.52±0.24)mmol·L-1。对照组：男38例，女32例；年龄43～75(60.03±7.05)岁，体质量指数17～25(20.05±1.22)kg·m-2；原发疾病：肾小球肾炎36例，糖尿病肾病13例，高血压肾病9例，多囊肾病8例，慢性肾盂肾炎1例，肾小动脉硬化症2例，遗传性肾炎1例；实验室检查指标：白细胞计数(4.3～8.2)×109L-1，平均(6.40±0.81)×109L-1；红细胞计数(2.3～3.7)×1012L-1，平均(3.02±0.24)×1012L-1；红细胞沉降率20.5～29.5(26.00±1.56)mm·h-1；糖化血红蛋白3.6%～9.8%，平均(5.80±0.83)%；总胆固醇3.8～7.1(5.41±0.78)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.6(1.57±0.22)mmol·L-1。2组患者的性别、年龄、体质量指数、原发疾病、实验室检查指标等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法2组患者均给予常规治疗措施，包括积极治疗原发疾病、纠正贫血及进食低盐、富含优质蛋白质类食物。在常规治疗基础上，对照组患者给予HFHD治疗，观察组患者给予黄芪注射液联合HFHD治疗。HFHD：使用Fresenius 4008S型血液透析机(德国Fresenius公司)、双反渗水处理设备(瑞典Gambro公司)、碳酸氢钠透析液(河北紫薇山制药有限责任公司)和费森尤斯Fx60聚砜膜高通量透析器(德国Fresenius公司)进行血液透析，有效膜面积1.3 m2，超滤系数46 mL·h-1·mm Hg-1，血管通路为动静脉内瘘，以低分子肝素抗凝，透析液流量为500 mL·min-1，血流量200～250 mL·min-1；每次透析4 h，每周2次。观察组患者每次血液透析结束前1 h利用血路管输液管缓慢滴注黄芪注射液(神威药业集团有限公司，国药准字Z13020999)30 mL。2组患者均治疗6个月后评估临床疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 血压分别于治疗前及治疗3、6个月测量患者舒张压(diastolic blood pressure,DBP)和收缩压(systolic blood pressure,SBP)。

1.3.2 血液学指标分别于治疗前及治疗3、6个月采集患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 r·min-1离心15 min，取上层血清。使用COBAS c311型全自动生物化学分析仪(瑞士Roche公司)检测血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、前白蛋白(prealbumin,PA)、白蛋白(albumin,Alb)水平；取全血，使用BC-5000全自动血细胞分析仪(中国迈瑞医疗国际有限公司)检测血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平；采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平，试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作；采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测血清微RNA-155(microRNA-155,miR-155)水平(试剂盒购于美国Qiagen公司)，以2-△△Ct法计算miR-155的相对表达量。

1.3.3 24 h尿量和24 h尿蛋白治疗前及治疗3、6个月，以无菌容器收集24 h尿液，记录24 h尿量，并采用尿蛋白电泳分析法进行24 h尿蛋白定量，试剂盒购自中国珠海丽珠生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.4 临床疗效治疗6个月后评估2组患者临床疗效。显效：患者的症状、体征显著改善，SCr较基础值降低≥20%；有效：患者的症状、体征有所改善，SCr较基础值降低10%～19%；无效：未达到有效、显效标准[5]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血压比较结果见表1。治疗前2组患者DBP、SBP比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3、6个月后DBP、SBP显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后DBP、SBP显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月后，观察组患者DBP、SBP显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者血压比较

2.2 2组患者肾功能比较结果见表2。治疗前2组患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h尿量比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3、6个月后SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h 尿量显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后SCr、BUN水平及 24 h 尿蛋白定量、24 h尿量显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月后，观察组患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量显著低于对照组，24 h尿量显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白比较

2.3 2组患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量比较结果见表3。治疗前2组患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3、6个月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月后，观察组患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量比较

2.4 2组患者PA、Alb和Hb水平比较结果见表4。治疗前2组患者PA、Alb、Hb水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗3、6个月后PA、Alb、Hb水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗3、6个月后Hb水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗3、6个月后PA、Alb水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗6个月后Hb水平显著高于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后PA、Alb水平与治疗3个月比较差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗3、6个月后，观察组患者PA、Alb、Hb水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者PA、Alb和Hb水平比较

2.5 2组患者临床疗效比较观察组患者治疗显效52例，有效28例，无效6例，总有效率为93.02%(80/86)；对照组患者治疗显效28例，有效24例，无效18例，总有效率为74.29%(52/70)；观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.408，P<0.05)。

3 讨论

尿毒症是慢性肾衰竭的终末阶段，肾脏无法维持基本代谢功能，进一步导致全身多系统功能障碍[6-7]。HFHD为临床治疗尿毒症的重要方法，可有效提高肾小球滤过功能，清除血液中积蓄的有害物质，并输入机体所需物质，进而维持机体内环境稳定，延长患者生存时间。但有研究显示，单纯 HFHD 会导致患者血液黏稠度增加、血压升高、脱水等，对治疗效果造成一定的影响[8]。因此，采取相应措施来降低血液透析引起的不良反应对提高治疗效果有积极作用。

中医学认为，尿毒症归于“水肿”、“肾劳”等范畴，由于劳累、外邪等原因导致肾脏受损，肾气衰弱、血脉瘀滞是尿毒症血液透析患者残余肾功能渐进性丧失的病理基础，治疗宜补气升阳、益气活血。黄芪注射液的主要成分包括黄芪多糖、皂苷类、黄酮类、多种氨基酸元素和少量硒元素，具有利尿消肿、益气固表、活血化瘀等功效，对尿毒症具有良好的治疗作用[9]。陈培贤等[10]研究显示，黄芪注射液能有效改善尿毒症血液透析患者的肾功能，延缓疾病进程。本研究结果显示，2组患者治疗3、6个月后DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白、24 h尿量显著低于治疗前；治疗3、6个月后，观察组患者DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白显著低于对照组，24 h尿量显著高于对照组，且观察组患者治疗总有效率显著高于对照组；提示黄芪注射液和HFHD联合治疗可以有效控制患者血压，减轻肾功能损伤，延缓疾病进程。分析其原因可能与黄芪注射液的以下作用机制有关：(1)有效抑制肾小球系膜细胞增殖，提升超氧化物歧化酶活性，改善脂质代谢，减轻脂蛋白细胞毒作用；(2)黄芪有效成分γ-氨基丁酸、黄芪皂苷甲对血压有双向调节作用，能降低脑血管、外周血管、冠状动脉、肠系膜动脉的阻力，促进血管扩张，控制血压，降低血液黏稠度，提高肾血流量，减轻肾脏因血液供应不足而导致的功能受损；(3)改善血液中内皮素水平，清除自由基，抑制肾脏纤维化；(4)改善肾小球滤过屏障，增加体内蛋白质合成，减少分解，减少蛋白尿，纠正机体水电解质紊乱；(5)提升机体免疫功能，维持肾实质细胞的正常代谢，降低SCr、BUN水平，缓解肾小球硬化进程，进而延缓残余肾功能丧失[11-12]。

微炎症状态是血液透析患者重要的病理生理特征，血液透析可清除炎症因子，但体内毒素堆积仍会导致多种炎症因子分泌增多，如何有效减轻炎症状态是临床关注的重要课题。微RNA是一类内源性非编码小片段单链RNA，主要通过影响机体mRNA剪切、转录及其稳定性来调控靶基因蛋白表达。miR-155对免疫细胞活化及炎症因子表达具有调控作用，在自身免疫性疾病及炎症介导相关疾病中发挥调控作用[13]。辅助性T细胞17可促进中性粒细胞募集、活化，刺激IL-17等多种细胞因子释放，介导炎症反应[14]；而miR-155可通过调控辅助性T细胞17介导的免疫应答及炎症反应来改善肾组织免疫反应[15]。hs-CRP是一种炎症标志物，尿毒症患者常存在微炎症状态，机体hs-CRP水平升高[16]。本研究结果显示，治疗3、6个月后，2组患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量显著降低，观察组患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相对表达量显著低于对照组，提示黄芪注射液联合HFHD 可有效减轻机体炎症反应。HFHD可有效清除机体内毒素，黄芪注射液能促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬功能和杀菌功能，增强人体免疫能力，抑制炎症介质合成及释放，二者联合可发挥协同作用，减轻患者炎症反应。

尿毒症患者食欲下降，蛋白摄入量减少，加之血液透析导致患者营养丢失增多，分解代谢增强，脂质代谢紊乱，故常存在营养不良。据统计，我国血液透析患者营养不良发生率高达 63%～93%[17]。本研究结果显示，治疗3、6个月后，观察组患者PA、Alb、Hb水平显著高于治疗前，对照组患者Hb水平显著高于治疗前，观察组患者PA、Alb、Hb水平显著高于对照组，提示黄芪注射液联合HFHD能有效改善尿毒症患者的营养状况，这可能与患者炎症反应减轻有关，其具体作用机制仍需进一步研究。

综上所述，黄芪注射液和HFHD联合治疗能有效控制尿毒症患者的血压，减轻炎症反应，延缓肾功能损伤，改善营养状况。