混合型高级别胎儿型肺腺癌1例

陈奕兆，秦长娟，崔 智，韩春山

(吉林大学中日联谊医院 胸外科，吉林 长春130033)

胎儿型肺腺癌(FLAC)因其由类似于胎儿肺的冠状腺体构成而得名，分为低级别胎儿型肺腺癌(L-FLAC)和高级别胎儿型肺腺癌(H-FLAC)，其发病率仅占肺腺癌的0.5%，本文报道1例高级别胎儿型肺腺癌合并高级别神经内分泌癌，报道如下。

1 临床资料

患者男性，82岁，因咳嗽咳痰，伴痰中带血1个月于吉林大学中日联谊医院就诊，入院后完善相关检查，多肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA) 1.14 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶(NSE) 20.15 ng/ml，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)4.47 ng/ml，鳞状细胞癌抗原(SCC) 0.24 ng/ml。胸部CT平扫+增强：右肺上叶尖、后段见团片状高密度影，边界不清，范围约8.0 cm×8.1 cm×8.3 cm，CT值约为11-31 Hu，纵隔窗范围略减，呈软组织密度，相应支气管截断，病变与邻近胸膜分界不清，增强扫描动脉期CT值约14-32 Hu，静脉期CT值约19-55 Hu。PET-CT：右肺上叶见伴糖代谢异常增高的团块状密度增高影，最大SUV值为17.56，大小约为76.5 mm×57.1 mm，其内见结节状钙化灶，右肺门见糖代谢增高淋巴结，最大SUV值为5.72，大小约14.7 mm×12.1 mm，结论：右肺上叶团块状密度增高影，考虑为MT，右肺门淋巴结转移不除外。气管镜：右肺上叶分支气管(考虑尖段)开口可见厚黄白苔，反复去除后似可见肿物阻塞，其余叶段开口光滑通畅，未见明显异常。彩超引导下右肺肿物穿刺活检，病理示：穿刺肺组织内大部分为坏死，残余少许恶性肿瘤细胞，考虑为分化差的癌，建议进一步分子检测除外SMARCA4缺失性肿瘤。完善相关检查后未见手术禁忌，遂行开胸下右肺上叶切除术并清扫2、4、7、9、10、11组淋巴结，术后病理：高级别胎儿型腺癌合并高级别神经内分泌癌(大细胞和小细胞混合型)(大小12 cm×10 cm×10 cm)肿瘤组织广泛出血及坏死，脉管内见癌栓，神经未见确切累及，胸膜可见累及，支气管及血管断端均未见著变，淋巴结未见转移，PTNM：T3N0Mx。见图1。免疫组化： ALK(D5F3)(-)，Ki67(90%+)，CK7(-)，TTF-1(-)，CgA(-)，Syn(弱+)，CD56(+)(图2)，β-Catenin(膜+)(图3)，CK(pan)(+)，Vimentin(+)，CR(-)，SALL4(上皮+)(图4)，CK5/6(-)，CK20(-)，Villin(-)，CD34(-)，P40(-)，NSE(-)，P53(90%+)。患者家属拒绝术后进一步治疗，故未行基因检测及放化疗，无相关数据回报。术后随访5个月未见复发。

图1 高级别胎儿型腺癌(光镜 图2 患者CD56阳性(免疫 图3 患者β-Catenin 膜阳性 图4 患者SALL4阳性(免疫

下见致密排列的肿瘤细 组织化学染色×100) (免疫组织化学染色 组织化学染色×100)

胞，似假腺样期胎儿肺， ×100)

HE染色×100)

2 讨论

FLAC因其由类似于胎儿肺的冠状腺体构成而得名，1945年最早报道了此类疾病，彼时被称为“肺内胚胎瘤”，1961年更名为肺母细胞瘤，但是随着研究逐渐深入，发现肺母细胞瘤中有一部分“特殊成员”，它们仅由排列整齐类似于胚胎的腺上皮细胞组成，缺乏间叶成分，最终在1984年正式被命名为胎儿型肺腺癌。2011年肺癌指南将其归入浸润性腺癌的亚型。2015年又更改为肺腺癌的独立亚型，并划分成L-FLAC和H-FLAC。当H-FLAC合并其他类型肺癌的时候又可被称为混合型高级别胎儿型肺腺癌(mixed H-FLAC)，剩余的为单纯高级别胎儿型肺腺癌(pure H-FLAC)[1]。

FLAC发病率约占肺腺癌的0.5%，平均年龄为30-50岁，偶见于儿童，男女发病无明显差异[2]，80%以上患者有吸烟史[3]。在周瑞婷[4]的文章中提到L-FLAC多为无吸烟史的中青年女性，而H-FLAC多为有重度吸烟史的中老年男性。病灶多见于上叶，左右肺无明显差异。25%～40%的患者无明显临床症状[5]，仅在常规体检时发现，其余患者多以胸痛为首发症状，可伴有咳嗽、咯血、胸闷气短、呼吸困难等，症状无特异性。本例患者为有重度吸烟史的老年男性，主要症状表现为咳嗽咳痰伴痰中带血，符合H-FLAC的特征。

FLAC的CT表现与临床常见的实性肺恶性肿瘤无明显差异，见肺内膨胀性肿块，其内可存在液化坏死区，远端伴少许炎症(考虑肿物邻近亚段支气管管腔受压，局部阻塞性炎症所致)，增强后可见中度不均匀强化。PET-CT通常表现为糖代谢增高的肿块，SUV值约为16-29，形态上表现同上诉CT，亦无特异性改变。但考虑其肿物实性成分较高，且发现时病变较大，笔者仍推荐完善PET-CT，有助于进行临床分期，从而制定更适合患者的治疗方案。本例患者CT表现为膨胀性肿块，未见明显液化坏死区，但是病灶中可见少许钙化灶，在既往的文献里未有相关报道，笔者认为可能为肿物内部炎性坏死后的组织自我修复产生，但是具体机制尚不明确。钙化通常为肺内良性结节的提示，钙化成分的出现会干扰临床医生对病灶性质的判断，本例报道提示在诊断这种含有钙化的较大实性病灶时，需要警惕H-FLAC的可能。

本病的诊断方式仍旧依赖于病理学检查，主要包括术前支气管镜检查、CT或超声引导下肺穿刺活检、以及术后的石蜡病理诊断。支气管镜下活检受病变所处位置影响，仅适用中央型病变，术前穿刺因所获取组织量少，常常导致病理结果不准确，故最终诊断仍依靠术后石蜡病理。

FLAC在大体上呈结节状或分叶状实性肿块，质地中等偏硬，与周围肺组织分界清楚，无包膜，切面呈灰白色或棕褐色，部分肿物切面可见出血或囊性变。

镜下可见复杂的冠状腺样结构，排列紧密，间质较少且分化成熟，细胞较幼稚，富含糖原，无纤毛，呈柱状或立方状，似假腺样期胎儿肺的腺管；细胞胞质透明，呈嗜酸性，胞核透亮，可见类似于分泌期子宫内膜腺体的特征性核上/核下空泡；肿瘤性腺体被疏松的纤维粘液间质包绕。除上诉共性内容外，还可见到两种不同的镜下表现，据其可将FLAC细分为L-FLAC和H-FLAC。其中L-FLAC细胞核轻度异型，核分裂象少，并伴有桑椹样结构(在腺体基底部或腔面上，发现有鳞状细胞样细胞形成的实性球体，类似鳞状上皮巢，但不见细胞间桥和角化珠形成)，坏死成分罕见，少见间质脉管内癌栓、神经侵犯及胸膜侵犯，由良性形态的梭形肌纤维母细胞形成；而H-FLAC细胞核异型明显，核分裂象多见，缺乏桑椹样结构，坏死成分常见，同时可合并其他类型的肺癌，例如腺癌、鳞癌、小细胞癌、大细胞癌等，本文报道的即为高级别胎儿型腺癌合并高级别神经内分泌癌(大细胞和小细胞混合型)，据文献报道约有20%的H-FLAC合并高级别神经内分泌癌[4]，考虑由H-FLAC中的神经内分泌细胞局部过度生长所致[1]，需要进一步研究以确定合并其他类型肺癌是否会恶化H-FLAC的预后。

在免疫表达方面，L-FLAC常表达TTF-1、β-catenin，90%的这类患者还可表达神经内分泌标记物CgA、Syn。H-FLAC常表达AEP、SALL4、glypican-3，70%的患者中神经内分泌标记物CgA、Syn和CD56至少有一种呈阳性。两者在免疫表达上的最大鉴别点为β-catenin和P53[6]，L-FLAC的β-catenin异常表达于细胞核/质，P53低表达或阴性；H-FLAC在免疫表达上与传统的肺腺癌更为相似，β-catenin表达于细胞膜，且P53通常过度表达，本例患者符合此特点。

FLAC 首选手术治疗，通常将肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫作为标准术式，至于放化疗、靶向治疗、免疫治疗等方式在治疗有效性上暂无定论。Chanhee Kyung[7]报道了一例晚期L-FLAC，以“每周25 mg/m2多西他赛，持续6周”并同时进行放射治疗为方案进行治疗，患者完成了计划的治疗方案后复查CT示肿块缩小明显，且无其他部位疾病进展，提示该方案治疗效果有效。Sihame Lkhoyaali[8]使用“3个周期的依托泊苷+顺铂”化疗方案对患者进行治疗，复查CT显示肿瘤体积减少12%，根据RECIST标准对应于疾病稳定，提示用药效果不明显，作者考虑为研究对象的增殖指数较低(Ki67为1%)所致。综上，关于FLAC的放化疗的具体使用方案及疗效仍需进一步探索。靶向及免疫治疗方面，对于常规肺腺癌而言，EGFR和KRAS的突变概率分别为60.6%、13%[9]，但是由于其在FLAC中的突变较为少见，同时FLAC中PD-1和PD-L1的表达也较低，故目前已知的靶向治疗及免疫治疗手段对于FLAC而言作用有限。另外发现β-catenin突变虽在普通肺癌中较少见，但在FLAC中多见，有文献研究[10]表明Wnt通路在肿瘤干细胞生物特性的维持方面起着重要作用，β-catenin正是这一途径的关键因子，FLAC形成与发展的可能机制为β-catenin的异常激活促使肿瘤干细胞自我更新及调节分化功能失调。除以上3种基因突变外，还可以见到BRCA2、TSC2、CTNNB1和DDR2等少见基因突变，随着全基因组测序等高通量检测技术的广泛应用，有望找到特征性的分子遗传学改变，为以后的靶向及免疫治疗提供支持靶点。本例患者PET-CT仅提示同侧肺门淋巴结的转移，未见手术禁忌症，首选手术治疗，术后我们虽然期待进一步的检测结果，从而可以更好的帮助我们认识疾病，但是因为患者家属拒绝，故未能进一步获得后续检测及治疗报道。

L-FLAC为低度恶性肿瘤，确诊时分期较早(常处于Ⅰ-Ⅱ期)，手术治疗后通常恢复良好，5年总生存率可达70%-80%[5]；H-FLAC病变恶性程度较高，确诊时常为中晚期，少部分早期(Ⅰ期)发现的H-FLAC，经治疗后 5 年总生存率为57%，大多中晚期(Ⅱ-Ⅳ期)H-FLAC的 5 年总生存率为22%。Suzuki[11]研究还表明在年龄、性别、吸烟、肿瘤大小、胸膜有无侵犯、淋巴血管有无侵犯、肿瘤分期等临床病理因素中，只有肿瘤分期与总生存期显著相关。另外该文献提示高级别胎儿型肺腺癌成分为肺腺癌预后差的指标，其危险程度与存在微乳头及实性成分相当，故笔者认为当病理中含有高级别胎儿型肺腺癌成分时，无论多少，都应进行提示，以防影响患者治疗方案的制定及对患者预后的判断。

综上所述，FLAC作为肺腺癌的独立亚型，发病率仅占肺腺癌的0.5%，其确诊方式依赖于病理学诊断，CT及PET-CT在诊疗上有一定的辅助价值，但是在分子方面除β-catenin突变，尚无统一且明确的特征，仍需进一步研究。因为该疾病较为少见，其分类H-FLAC则更为少见，故其在放化疗、靶向治疗、免疫治疗等辅助治疗尚未形成指南，目前文献多为试验性的用药观察疗效，且疗效有限，后续需要持续的研究进一步探索有效的辅助治疗方案。