2型糖尿病患者血清S100A12、sRAGE与微血管并发症的关系研究

马琳娜 李媛红

（哈尔滨市第四医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨，150026）

2 型糖尿病（T2DM）为糖尿病的主要类型，占85.0%以上，已成为一种公共卫生性疾病[1]。现代研究表明，T2DM 是由遗传因素、环境因素共同引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的内分泌性疾病，T2DM 在早期无明显临床特征，随着病情进展，可伴随各种并发症的发生，最终患者致残或致死[2-3]。糖尿病微血管并发症为T2DM 的主要并发症之一，在10年病程的T2DM 患者中的发生率超过20%，主要包括糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变等。糖尿病微血管并发症的具体发病机制还不太明确，但是涉及的病因比较多，可能与血小板功能异常、多元醇旁路代谢增强、基因表达异常、蛋白非酶糖化、凝血功能异常等有关[4]。糖尿病微血管并发症患者的病理基础之一是血液循环障碍，而血小板异常为血液循环障碍的基础，为此检测血小板参数[血小板计数（PLT）、血小板分布宽度（PDW）、平均血小板体积（MPV）、血小板压积（PCT）]能有效反映T2DM 患者的病情，但是很难预测糖尿病微血管并发症的发生[5-6]。S100A12 蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要分布于中枢神经系统的神经胶质细胞，也是反映机体血管损伤的重要标志物[7]。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是一种由400 多个氨基酸组成的跨膜蛋白，sRAGE 是RAGE 的内源分泌型，是启动炎性反应和免疫反应的重要膜蛋白[8]。本研究具体探讨与分析了T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 与微血管并发症的关系，以早期预防微血管并发症的发生。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择2021年2月～2021年12月在哈尔滨市第四医院诊治的96 例T2DM 患者作为研究对象。在96 例患者中，发生糖尿病微血管并发症的36 例患者为合并组，占37.5%，其中糖尿病周围神经病变20 例，糖尿病肾病10 例，糖尿病视网膜病变6 例，未发生糖尿病微血管并发症的60 例患者为对照组，占62.5%。两组患者的性别、年龄、体质量指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h 血糖、糖尿病病程等一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。所有患者均知情同意参与本研究并签署知情同意书，且本研究已被哈尔滨市第四医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料对比 [n（%）/（±s）]

表1 两组一般资料对比 [n（%）/（±s）]

组别 例数 性别（男/女）年龄（岁） 体质量指数（kg/m2）餐后2 h 血糖（mmol/L） 空腹血糖（mmol/L）糖化血红蛋白（%） 糖尿病病程（年）合并组 3618/1856.22±3.2824.37±1.847.40±0.2311.21±0.326.34±0.612.33±0.13对照组 6031/2956.90±4.4424.49±1.117.36±0.1411.31±0.246.22±0.232.37±0.14 χ2/t0.0251.6100.3991.0610.7401.3731.391 P 0.8740.1110.6910.2920.0850.1730.167

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合2 型糖尿病的诊断标准[空腹血糖≥7.0 mmol/L 和（或）餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L][9]；②小学及其以上文化水平；③年龄20～80 岁；④依从性良好；⑤临床资料完整。

排除标准：①1 型糖尿病的患者；②妊娠糖尿病的患者；③合并高危传染性疾病的患者；④恶性肿瘤的患者；⑤妊娠期、哺乳期与备孕期女性；⑥入院前3 个月内应用抗血小板和抗凝药物的患者；⑦患有精神类疾病的患者；⑧合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍的患者；⑨感染史、出血史者。

1.3 糖尿病微血管并发症判断标准

①糖尿病周围神经病变（DPN）：根据疼痛、四肢麻木、感觉减退等临床表现进行初步判断，然后根据肌电图检测神经传导速度等确诊；②糖尿病肾病（DN）：尿白蛋白排泄率>30 g/L 或尿蛋白阳性；③糖尿病视网膜病变（DR）：根据眼底镜检查结果确定。

1.4 血清S100A12、sRAGE 检测

所有患者在检测前都禁食12 h 左右，禁饮8 h 左右，于第2 天清晨7:00～8:00 抽取患者的肘静脉血5 mL，促凝后静置30 min，3 000 r/min 离心（离心半径10 cm）10 min，分离上层血清，采用酶联免疫法检测血清S100A12、sRAGE 含量，检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒的说明书进行操作。同时采用全自动生化分析仪（生产企业：奥林巴斯，型号：AU2700）测定PLT、MPV、PDW、PCT 等指标。所有指标均检验三次，取平均值得到最终的结果。

1.5 统计学分析

选择SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析，PDW、MPV等符合正态分布的计量资料以（±s）表示，比较采用t 检验。糖尿病微血管并发症发生情况等计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验。多因素分析采用多元逐步Logistic 回归分析，相关分析采用Pearson 分析检验，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血小板四项参数对比

合并组的PDW、MPV 明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），合并组的PLT、PCT 明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组血小板四项参数对比 （±s）

表2 两组血小板四项参数对比 （±s）

组别例数 PLT（×109/L） MPV（fl）PCT（fl）PDW（%）合并组3695.42±5.69 19.27±1.02 0.29±0.05 26.53±1.83对照组60123.45±7.13 14.02±1.00 0.34±0.06 18.54±1.33 t 20.05324.7184.19922.828 P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 两组血清S100A12、sRAGE 含量对比

合并组的血清S100A12、sRAGE 含量明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组血清S100A12、sRAGE 含量对比 （±s，pg/mL）

表3 两组血清S100A12、sRAGE 含量对比 （±s，pg/mL）

组别例数S100A12sRAGE合并组3615.92±1.3813.10±1.48对照组606.98±0.224.09±0.14 t 38.57736.429 P<0.001<0.001

2.3 T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 与微血管并发症的相关性分析

在96 例患者中，Pearson 分析显示血清S100A12、sRAGE含量与2 型糖尿病患者微血管并发症的发生存在正相关性（P<0.05）。见表4。

表4 T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 与微血管并发症的相关性 （n=96）

2.4 T2DM 患者发生微血管并发症的影响因素分析

在96 例患者中，以微血管并发症存在为因变量，以血清S100A12、sRAGE 含量作为自变量，多元逐步Logistic 回归分析显示血清S100A12、sRAGE 含量为导致微血管并发症发生的重要危险因素（P<0.05）。见表5。

表5 导致T2DM 患者发生微血管并发症的多因素分析 （n=96）

3 讨论

糖尿病长期发病可导致患者出现各种并发症，其中微血管并发症最为常见，占糖尿病并发症的60%以上，可严重影响患者的身心健康[10]。糖尿病微血管并发症的发病机制在于机体在内外各种因素的刺激下，引起内分泌代谢紊乱，患者表现为慢性高血糖、血管功能异常等特征[11]。本研究显示在96 例患者中，发生糖尿病微血管并发症36 例（合并组），占37.5%。表明T2DM 患者容易出现微血管并发症。在微血管并发症的类型中，糖尿病周围神经病变最为多见的是神经受损，可表现为神经疼痛、神经异常、感觉异常等[12]。

现代研究表明，2 型糖尿病微血管并发症在临床上以毛细血管基底膜增厚、动脉粥样硬化、微血栓形成特点，病理表现为血小板黏附、血小板状态异常[13]。本研究显示，合并组的PDW、MPV 明显高于对照组，PLT、PCT 明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。表明糖尿病微血管并发症患者多伴随血小板异常。PLT 反映血小板的衰亡与生成的动态平衡；PCT 可用于血小板减少原因的鉴别；PDW 可以反映个体血小板体积异质性的参数，当前应用比较多见；MPV 反映了个体单位容积的全血中血小板体积所占的比例[14]。但是血小板四项参数对于糖尿病微血管并发症的诊断特异性不强，很难有效预测糖尿病微血管并发症的发生[15]。

糖尿病微血管并发症患者主要表现为微血栓形成、血流速度减漫、血液呈高凝状态，当机体受到内外负面因素的刺激时，血流速度减慢，红细胞聚集性增强，使得人体内红细胞供能减少，红细胞数量也减少，导致糖酵解异常，也可引发严重的微血管并发症[16]。本研究显示，合并组的血清S100A12、sRAGE 含量明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明糖尿病微血管并发症患者的血清S100A12、sRAGE 含量升高。从机制上分析，S100A12 是一种钙结合酸性蛋白，是构成神经胶质细胞质的重要成分，可调节机体诱导型一氧化氮合成酶、炎症因子的表达，从而参与微血管并发症的发生[17]。sRAGE 是免疫球蛋白超家族的一员，大量表达可激活核因子-κB 来发挥生物学效应，释放大量炎症因子，从而导致机体出现血管异常[18]。

T2DM 的患者可出现不同程度的胰岛素抵抗，引起代谢紊乱综合征[19]。本研究Pearson 分析显示，血清S100A12、sRAGE 含量与2 型糖尿病微血管并发症的发生存在正相关性；多元逐步Logistic 回归分析显示，血清S100A12、sRAGE含量为导致2 型糖尿病微血管并发症发生的重要危险因素。从机制上分析，血清S100A12 的高表达可使得毛细血管基膜增厚，刺激骨髓巨核细胞再生增强，血小板易于黏附聚集、破坏增多，从而导致血管异常。sRAGE 的高表达可能调节免疫应答作用，在微血管并发症的发病机制中发挥重要作用[20]。本研究没有纳入血糖受损患者为对照人群，调查人数相对少，还需要深入分析探讨。

综上所述，T2DM 患者多伴随微血管并发症，以糖尿病周围神经病变多见，糖尿病微血管并发症患者的血清S100A12、sRAGE 含量降低，与微血管并发症的发生存在相关性。