不同脑小血管病影像学总负荷评分认知正常中老年人脑灰质体积的差异

张晓倩，刘思睿，范晓媛，侯 波，有 慧，朱以诚，马 超，左真涛，冯 逢,5*

(1.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射科，2.神经内科，5.疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730；3.中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院人体解剖与组胚学系，北京 100730；4.中国科学院生物物理研究所脑与认知科学国家重点实验室，北京 100101)

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)影像学总负荷评分(简称总负荷评分)是针对颅脑MRI中的一些特征性表现，包括腔隙性梗死灶、脑白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)、微出血(cerebral microbleeds, CMB)及血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces, EPVS)等进行综合评估的结果，与认知障碍患者病情严重程度呈正相关[1]，可能是脑萎缩所致[2]；而上述影像学标志物亦可见于认知正常老年人颅脑MRI中，其意义尚未明确。本研究观察不同影像学CSVD总负荷评分的认知功能正常中老年人的脑灰质体积(gray matter volume, GMV)的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年8月—11月67名接受老年痴呆筛查，以及2017年5月—2021年11月147名因参与老年遗体捐献项目(伦理审批编号：031-2017)而于北京协和医院接受头部MR检查且年龄>55岁志愿者，男81名、女133名，年龄55～90岁、平均(68.5±7.2)岁；认知功能正常，经受教育年限校正的蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)评分≥26；头颅 MRI可见CSVD总负荷评分相关标志物。排除标准：①主观认知或记忆障碍；②不能配合问卷采集；③神经、精神类疾病或医药源性认知损害；④非CSVD性WMH病变、淀粉样病变、遗传及免疫相关CSVD；⑤影像学检查发现颅内外大动脉狭窄率≥50%或闭塞，以及颅脑外伤或手术史；⑥心肺及肝肾功能障碍、肿瘤、系统性病变；⑦MR图像质量不能满足评估要求；⑧其他神经功能障碍。检查前所有志愿者均签署知情同意书。本研究获院伦理委员会批准(JS-2653)。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 750 3.0T或GE Discovery MR750w 3.0T MR仪、头部8通道线圈行头部扫描；参数：矢状位3D T1WI[3]，TR 6.9～7.4 ms，TE 2.6～3.2 ms，TI 400～450 ms，层厚1.0 mm，层间距0；轴位T2WI，TR 3 324～7 912 ms，TE 81～92 ms，层厚4 mm，层间距0；T2-液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)，TR 8 000～12 000 ms，TE 120～147 ms，层厚4 mm，层间距0；磁敏感加权血管造影(susceptibility-weighted angiography, SWAN)，TR 47～51 ms，TE 26～28 ms，层厚1 mm。

1.3 CSVD总负荷评分 由分别具有5年及15年神经系统影像学诊断经验的住院及副主任医师各1名以盲法独立阅片，意见不一致时经协商决定；根据神经影像学血管性改变报告标准[4]观察脑WMH、腔隙性梗死灶、CMB及EPVS，并评估CSVD总负荷评分(共4分)：①将侧脑室旁WMH Fazekas 3分和/或脑深部WMH Fazekas评分≥2分计为WMH-1分；②将单侧基底核区EPVS>10个计为EPVS-1分，双侧不对称时取严重侧进行分析；③存在脑深部CMB或腔隙性脑梗死灶时分别计为1分；最终评分为以上各项评分之和[5]，见图1、2。将CSVD总负荷评分0～2分者纳入轻中度负荷组，3～4分者纳入重度负荷组[5]。

图1 轻中度组志愿者，女，69岁，CSVD总负荷评分为0分 A.头部轴位T2WI示基底核无明显EPVS，评分为0分；B、C.头部轴位T2-FLAIR图示未见明显白质高信号及腔隙性脑梗死灶，评分均为0分；D.头部轴位SWAN图示未见明显微出血灶，评分为0分

1.4 提取脑区GMV 应用搭载于Matlab平台的SPM12软件CAT12工具包进行分析，主要步骤：①将3D T1WI分割为脑灰质、脑白质和脑脊液概率图；②将概率图映射到蒙特利尔神经学研究所空间，以其标准为模板脑；③采用8 mm FWHM高斯核进行平滑；④基于Hammers图谱提取区域性GMV数据和颅内总体积(total intracranial volume, TIV)，去除脑室及幕下等10个脑区，选择58个脑区的GMV进行分析。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以加权Kappa检验分析观察者间评估CSVD总负荷评分的一致性：Kappa≤0.20为一致性较差，0.20

2 结果

2名医师评估总负荷评分的一致性优秀[Kappa=0.87，95%CI(0.82，0.92)，P<0.05]。214名志愿者中，CSVD总负荷评分结果为0分64名(64/214，29.91%)，1分77名(77/214，35.98%)、2分34名(34/214，15.89%)，3分24名(24/214，11.21%)，4分15名(15/214，7.01%)。CSVD 结果为1分的77名中，包括39名单纯EPVS，21名CMB，9名腔隙性脑梗死灶及8名单纯WMH；34名得分2分，其中11名PVS+WMH，9名EPVS+腔隙性脑梗死灶，6名EPVS+CMB，4名WMH+腔隙性脑梗死灶，2名WMH+CMB，2名CMB+腔隙性脑梗死灶；24名CSVD 3分，包括15名EPVS+WMH+腔隙性脑梗死灶，4名EPVS+CMB+腔隙性脑梗死灶，4名EPVS+WMH+CMB，1名WMH+CMB+腔隙性脑梗死灶。轻中度负荷组共175名，重度负荷组共39名。

图2 重度组志愿者，男，64岁，CSVD总负荷评分为4分 A.头部轴位T2WI示基底核区密集EPVS，评分1分；B、C.头部轴位T2-FLAIR图示双侧脑室旁白质高信号，评分为1分，左侧侧脑室后角旁腔隙性脑梗死灶(箭，C)，评为1分；D.头部轴位SWAN示左侧基底核区微出血灶(箭)，评为1分

经FDR校正，相比轻中度负荷组，重度负荷组双侧梭状回、右侧颞上回、左侧额下回及左侧顶叶下外侧GMV缩小，而双侧纹状体(尾状核、壳核及苍白球)GMV增大(Padj<0.05)。见表1及图3。

图3 CSVD轻中度组与重度负荷组之间GMV存在差异的脑区 (色谱柱代表F值)

表1 CSVD轻中度与重度负荷中老年人脑区GMV比较(ml)

3 讨论

根据CSVD总负荷评分能更全面地评估全脑损伤，且评分结果与血管性认知障碍严重程度呈正相关[1]。多种CSVD影像学标志物常同时存在，其血管危险因素相似；加深对CSVD总负荷评分的认识，有利于预防老年人心血管事件等。基于标准化定义的CSVD总负荷评分易于获取，且结果稳定、可靠，有助于提示脑区GMV改变。本研究利用CSVD总负荷评分观察认知功能正常且年龄>55岁中老年人志愿者，发现重度负荷组双侧梭状回、右侧颞上回、左侧额下回及左侧顶叶下外侧GMV缩小，而双侧纹状体GMV增大；CSVD影像学标志物可能通过破坏小血管内皮功能而致慢性低灌注，进而损伤或减少皮层下神经元，并破坏白质纤维束微结构，造成下游神经元营养障碍、去神经支配而导致皮层萎缩[6]。相比健康对照者，皮层下缺血性痴呆患者颞叶及眶额叶GMV缩小[7]。张骏[8]发现CSVD患者左侧颞上回、直回及眶额上回GMV缩小。本研究亦发现重度负荷组皮层部分脑区萎缩，而非仅局限于皮层下影像学标志物周围，部分结果支持以上观点[7-8]；而结果部分与上述研究不一致，主要原因可能在于样本差异：本研究的中重度负荷者可能为临床症状前阶段患者，而上述研究对象均为已出现腔隙综合征等急性或认知障碍等亚急性/慢性临床症状者。

梭状回参与面孔识别等高阶视觉识别过程[9]，颞上回、左侧额下回与处理面部情绪变化能力相关[10]，左侧下顶叶与社会性认知及语义加工密切相关[11]。CAO等[12]基于静息态MRI研究发现老年人前扣带回嘴部与颞上回及额下回之间的功能连接增加，认为其与情绪调控有关。本研究发现重度负荷CSVD促进部分皮层脑区GMV萎缩，且其发生先于认知功能改变，原因可能在于脑区萎缩反映高阶认知及情绪调控障碍，而MoCA评分等量表鲜有体现，或脑区萎缩与认知障碍发展并非完全平行[13]。本研究中，重度负荷组纹状体GMV较轻中度负荷组增大，可能是皮层—纹状体—丘脑连接环路的代偿作用[14]所致，与轻度认知障碍和重度EPVS[3]相关研究结果相符。另有部分针对CSVD患者的研究仅见尾状核GMV增加[8]，或未见深部核团GMV增加[15]。

本研究的主要局限性：①为单中心回顾性横断面分析，志愿者一般资料欠完整，且未行比较分析；②CSVD总负荷评分为半定量评分，存在一定的主观性，有待开展多中心、大样本纵向研究进一步观察。

综上，认知功能正常、年龄>55岁中老年人中，相比CSVD轻中度负荷者，重度负荷者部分脑区皮层GMV缩小而双侧纹状体GMV增大；上述发现对监测个体健康、预测认知情绪等行为功能改变及加深对于皮层—纹状体—丘脑回路的认识具有一定意义。