解毒化癥汤对瘀热互结证子宫腺肌病痛经的临床疗效观察*

朱海润，张海波，许甜甜，潘少华，朱海燕，瞿惠珍

（1．上海市浦东新区光明中医医院中医妇科，上海 201399；2．上海市金杨社区卫生服务中心妇科，上海 200136）

子宫腺肌病（ADS）是一种雌激素依赖性的妇科疾病，以子宫肌层异常发现子宫内膜上皮细胞及间质细胞为特征，同时伴有病灶周围的子宫平滑肌细胞增生肥大[1]。多发生于育龄期妇女，文献报道的发生率5%～70%不等，最近的数据显示患病率为20%～35%[2-3]。继发性痛经渐进性加重和月经过多是ADS特征性临床表现，其中有症状患者中30%合并痛经，患者的生存质量降低，严重影响育龄期妇女的身心健康。笔者在临床中发现，解毒化癥汤对治疗瘀热互结证ADS痛经具有很好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》等[4-5]中的诊断标准，主要临床症状：经量过多、经期延长、逐渐加重的进行性痛经，疼痛常位于下腹正中。妇科检查：子宫呈均匀性增大或有局限性结节隆起，一般不超过12周妊娠子宫的大小，质硬而有压痛，经期时压痛更加明显。ADS超声声像图特征：子宫肌层回声欠均匀；子宫体积呈球形增大或前后壁不对称或出现“问号型”子宫；子宫结合带增厚、连续性中断或显示不清。

1.1.2 中医证候诊断标准 瘀热互结证：胞中结块，积块坚硬，固定不移。经前、经行或经后下腹痛剧，痛处拒按，或月经量多，色黯，夹血块，或伴经期延长，或腰酸痛；面色晦暗，肌肤乏润；伴口苦咽干、烦躁易怒、大便干结。舌红，或黯红，或尖边瘀点瘀斑，苔薄黄，脉弦或涩[6]。

1.1.3 纳入标准 符合上述诊断标准者；年龄30～50岁；治疗前肝、肾功能正常；纳入前3个月内未使用过激素类药物治疗；经医院伦理委员会批准同意（伦理编号：GMEC-KY-2018007）；患者知情同意。

1.1.4 排除标准 1）经检查证实合并有内脏痛、脊柱痛等非ADS疼痛的患者；合并子宫内膜异位症已形成包块直径达4 cm者。2）合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病。3）恶性肿瘤或精神病患者。4）过敏体质或对本研究用药过敏者。5）未按规定服药，或资料不全无法判断疗效者。

1.1.5 确定样本量 根据本课题前期工作积累，解毒化癥汤对ADS有效率达89%，结合文献报道对照药品有效率为62.96%[7]，确定假阳性概率α=0.05（双侧），假阴性率β=0.10.根据统计学原则，当两组例数相等时检验效能最高。参照《医学统计学》中对完全随机设计两样本率比较的样本量估算公式进行估算：

通过公式计算，每组所需样本量为52.55例，即53例，再考虑增加20%的可能脱落病例，64例，每组近似65例。

1.2 一般资料 收集2019年1月—2021年8月在本院妇科门诊符合ADS诊断标准及瘀热互结证候诊断标准的患者130例；并签署知情同意书者。依据简单随机分配方案，随机将患者分为治疗组和对照组，各65例。患者年龄31～50岁，治疗组平均年龄（41.20±4.69）岁，对照组平均年龄（42.25±4.35）岁，两组在年龄、病程、孕次、流产次数、治疗前痛经症状总积分、糖类抗原125（CA125）水平、子宫体积等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.3 治疗方法 治疗组：给予解毒化癥汤，处方：桂枝 6 g，赤白芍各 10 g，桃仁 9 g，牡丹皮 12 g，茯苓 15 g，三棱 10 g，莪术 12 g，皂角刺 15 g，威灵仙 15 g，马鞭草 15 g，鬼箭羽 15 g，鸡内金 12 g，大枣10 g，每日1剂，由康桥药厂代煎，300 mL，分早晚两次口服（经期加延胡索15 g，川楝子10 g，月经过多者加墨旱莲30 g，地榆炭18 g）。对照组：予散结镇痛胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20030127）1.6g/次，口服，3 次/日。两组均治疗3 个月后观察临床疗效。

1.4 观察方法

1.4.1 阴道超声检查 采用经阴道超声观察子宫体积（由课题组同一超声医生进行评估），计算公式为4πabc/3，其中a、b、c分别表示子宫在二维超声下3个切面的直径平均值。

1.4.2 血清CA125值检测 采用化学发光法检测患者治疗前后的血清CA125值。

1.4.3 痛经单项症状疗效评定 根据《中药新药临床研究指导原则》[8]，以经期或经前小腹疼痛为基础分，其他痛经伴随症状在此基础上积分。痛经症状评分标准：经期或经前小腹疼痛5分；腹痛难忍1分；腹痛明显0.5分；坐卧不宁1分；休克或晕厥2分；面色晄白或头晕0.5分；冷汗淋漓1分；四肢厥冷1分；需卧床休息1分；影响工作学习1分；疼痛1 d以内（经后不超过72h）0.5分（每增加1d加0.5分）；用一般止痛措施疼痛不缓解1分；用一般止痛措施疼痛暂缓0.5分；伴腰部酸痛0.5分；伴恶心呕吐0.5分；伴肛门坠胀或腹泻0.5分。在治疗前，治疗后3个月分别评估患者痛经症状积分。

1.4.4 ADS疗效判定标准 痊愈：痛经症状全部消失，子宫恢复正常大小；显效：痛经症状消失，子宫较前缩小；有效：痛经症状减轻，重度变为中度或轻度，子宫大小无变化；无效：痛经症状及子宫大小无变化[9]。

1.5 统计学分析方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。所有检验均采用双侧检验，P≤0.05认为差别有统计学意义。计量资料服从正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t检验；如果数据不服从正态分布，采用中位数（M），最小值（min）和最大值（max）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料：采用频数、构成比或率表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验；多个时间点重复测量的等级资料采用广义估计方程进行分析。

2 结果

2.1 一般资料组间均衡性检验 入组患者年龄31～50 岁，治疗组平均年龄（41．20±4．69）岁，对照组平均年龄（42．25±4．35）岁，两组患者在年龄、病程、孕次、流产次数、分娩次数等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1-5。

表1 两组患者年龄比较Tab.1 Comparison of the age of patients between the two groups

表2 两组患者病程比较Tab.2 Comparison of the course of disease of patients between the two groups

表3 两组患者孕次比较Tab.3 Comparison of the gravida times of patients between the two groups 例（%）

表4 两组患者流产次数比较Tab.4 Comparison of the times of abortion of patients between the two groups 例（%）

表5 两组患者分娩次数比较Tab.5 Comparison of the delivery times of patients between the two groups 例（%）

2.2 两组治疗前后子宫体积的比较 相同时间组间比较经Mann-Whitney U检验：治疗前，两组患者子宫体积比较差异无统计学意义（Z=0．806，P=0．421）。治疗后，两组患者子宫体积比较差异有统计学意义（Z=3．534，P＜0．001），治疗组患者子宫体积小于对照组。见表6。

表6 治疗前后两组患者子宫体积比较Tab.6 Comparison of the uterine volume of patients between the two groups before and after treatment mm3

2.3 治疗前后两组患者CA125比较 相同时间组间比较经Mann-Whitney U检验，治疗前，两组患者CA125 比较差异无统计学意义（Z=1．036，P=0．300），可认为两组患者CA125无统计学意义；治疗后，两组患者CA125比较差异有统计学意义（Z=2．414，P=0．016），可认为治疗组患者CA125低于对照组。组内治疗前后比较经配对秩和检验，对照组治疗前后CA125 比较差异无统计学意义（Z=1．823，P=0．068）；治疗组治疗前后CA125比较差异有统计学意义（Z=6．921，P＜0．001），治疗组患者治疗后 CA125 低于治疗前。见表7。

表7 两组患者治疗前后CA125比较Tab.7 Comparison of the serum CA125 level of patients between the two groups before and after treatment U/mL

2.4 两组治疗前后痛经症状积分比较 相同时间组间比较经成组t检验，治疗前两组患者痛经积分比较差异无统计学意义（t=0．257，P=0．797）；治疗后两组患者痛经积分比较差异有统计学意义（t=3．017，P=0．003），治疗组痛经积分低于对照组。组内治疗前后比较采用配对t检验，治疗组、对照组痛经积分治疗前后比较均有统计学意义（对照组t=5．125，P＜0．001；治疗组 t=12．256，P＜0．001），治疗组和对照组患者治疗后痛经积分分别低于治疗前。见表8。

表8 两组患者治疗前后痛经积分比较Tab.8 Comparison of the symptoms score of dysmenorrheal of patients between the two groups before and after treatment分

2.5 两组疗效比较 经Mann-Whitney U检验，两组患者疗效比较差异有统计学意义（Z=3．231，P＜0．001），治疗组患者疗效优于治疗组。见表9。

表9 两组患者疗效比较Tab.9 Comparison of the effectiveness of patients between the two groups 例（%）

3 讨论

ADS是一种育龄期女性的常见疾病，子宫切除女性病理诊断的中位年龄在40～50岁，发病率逐年增加，危险因素包括种族民族因素、初潮早、子宫手术史、吸烟等[3]。其发病机制不清，目前仍无良好的临床分型及治疗药品，治疗手段有限，西医治疗方法主要有药物治疗和手术治疗[10-13]。药物治疗主要有促性腺素释放激素激动剂、雄激素类衍生物、复方口服避孕药、孕激素、左炔诺孕酮等，提倡长期管理，而长期服药可能引起肝脏损伤、绝经期症状、骨质疏松、体质量增加等不良反应，患者很难耐受，长期用药患者依从性差，停药后症状反复。手术治疗方面，保守性手术面临病灶残留、疾病复发和影响今后妊娠的问题，治疗效果不能令人满意；子宫切除虽可起到根治的目的，但根治性切除子宫后伴随生育能力的丧失、围绝经期症状的提前、盆底功能障碍，导致性生活和婚姻质量下降，严重影响患者的身心健康。因此探索更为安全有效的干预措施是当前治疗亟需，近年来相关系统评价证据也显示中医药能够有效改善子宫内膜异位症患者生存质量、减少疼痛及提高患者妊娠率并减少复发，不良反应少[14]。

ADS根据其临床症状属于中医“癥瘕”“痛经”“月经过多”“不孕症”等病的范畴[15]。基于文献基础及临床实践，笔者认为“热毒内侵、瘀滞胞宫”是ADS发病的主要病机，临床以瘀热互结证多见，该病从发病病因、病机及临床表现均与“疮疡”病相似，故可以“疮疡”论治。从病因上，异位的内膜侵入子宫肌层，进而化热、生火、酿毒，如疮疡病之“毒邪”内侵。病机方面，毒邪瘀滞，引起局部胞宫气血凝滞、经络阻塞，形成胞宫结块，不通则痛，表现为痛经；毒邪化火，迫血妄行，变现为月经过多、经期延长等；胞宫经络瘀阻，无法摄精成孕，故见不孕。临床表现为胞宫局部肿块、经期痛、月经过多，状如疮疡病之“红、肿、热、痛”。正如《外科启玄·明疮疡原无定处论》言：“夫疮疡者，乃气血凝滞而生，岂有定位。内经云，营气不从，逆于肉理，乃生痈肿。因营气凝滞于五脏六腑之内，则为五脏六腑内痈疽。”故ADS可认为是胞宫之“痈疽”。西医也有类似描述，如早在4 000多年前已经有关于子宫内膜异位症或腺肌病症状的描述，时称“子宫溃疡”[16]。而现代医学研究[17-18]也发现很多炎性细胞因子参与了ADS的形成，在局部组织中炎症因子[如巨噬细胞、T细胞、B细胞及免疫因子白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等]浓度增高，痛经可能是由于炎症免疫致痛因子大量释放，疼痛传入神经纤维增多以及敏感化，通过这一系列复杂过程使得直接致痛和间接致痛效应增强，从而导致了痛经的产生和持续发展，同时异位病灶会产生高浓度的前列腺素及炎性介质等，导致子宫痉挛性收缩引起痛经。因此ADS逐渐被认为是一种慢性炎性疾病。

据上所述，ADS亦可以参照“疮疡”病论证。《医宗金鉴·外科心法要诀》曰：“痈疽原是火毒生，经络阻隔气血凝。”故以清热解毒、活血通络为法。解毒化癥汤由桂枝茯苓丸加味而成，桂枝茯苓丸为妇科治疗癥瘕痞块、行经腹痛的著名方剂，有活血化瘀、缓消癥结之功效；加三棱、莪术可助活血消癥之功；皂角刺辛温，具有托毒散结消肿的作用，《本草汇言》云其“于疡毒药中为第一要剂，又泄血中风热风毒”；威灵仙辛、咸，性温，为治疗痞积的化铁散的主要组成，有软坚散结、行气通络、活血化瘀止痛的作用；马鞭草凉、微苦，有清热解毒、凉血散瘀的功效；鬼箭羽味苦、性辛、寒，具有破血通经、解毒消肿之功；鸡内金甘、平，具有健脾胃、消积滞的作用，在《医学衷中参西录》记载其“善化瘀积……是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”；大枣能缓和上述诸药峻烈之性。辛能散结，苦能坚阴，咸能软坚，酸能敛阴缓急止痛，酸辛苦咸并用，有攻有缓，全方合用有清热解毒、化瘀生新，祛邪而不伤正之功效。现代药理研究也证实方中桂枝茯苓丸[19-21]具有活血化瘀、止痛、消炎、镇静、改善血液黏稠度等作用，对ADS治疗有效；皂角刺[22]具有抑菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗凝等作用；威灵仙[23]有抗炎镇痛和松弛平滑肌作用；马鞭草[24]具有抗炎、镇痛及抗肿瘤等多种药理活性。

最新中成药治疗痛经临床应用指南中推荐[25]散结镇痛胶囊用于治疗继发性痛经，临床表现为经期小腹疼痛剧烈，有血块，下腹有结块者。多篇文献亦报道[26-28]散结镇痛胶囊对ADS有很好疗效。本研究选用散结镇痛胶囊作为对照，治疗组有效率90.8%显著高于对照组67.7%，表明解毒化癥汤治疗ADS提高了患者临床治疗效果。本研究发现与对照组相比，解毒化癥汤组治疗后痛经症状积分显著降低并优于对照组，表明解毒化癥汤治疗ADS能有效减轻患者痛经症状。既往研究发现CA125直接参与了ADS的病理生理过程，CA125水平和痛经程度呈正相关，临床应用血清CA125测定作为监测药物继续治疗效果的指标[29-31]。本研究结果显示，治疗后解毒化癥汤组血清CA125水平显著下降且低于对照组，表明解毒化癥汤可减低CA125水平，改善痛经，抑制病情进展。

综上所述，解毒化癥汤治疗瘀热互结证ADS，临床上能明显改善患者痛经，降低患者痛经症状积分和CA125水平，减少子宫体积，说明解毒化癥汤在减轻瘀热互结证ADS痛经方面有很好疗效，无明显不良反应，这为以“疮疡病”论治ADS及“瘀毒”的理论提供了客观依据，值得临床推广应用，但其远期疗效尚待积累更多临床资料和延长随访时间加以证实，下一步研究可从炎性细胞因子方面探析其可能的疗效机制。