加味黄连温胆汤治疗H型高血压痰瘀互结证患者临床疗效及对LVMI的影响*

李佳奇，刘莉，韩宇博，邹国良，隋艳波，郭入嫣，李志强

（1．黑龙江中医药大学研究生院，哈尔滨 150040；2．黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科，哈尔滨 150040）

H型高血压是指患有高血压的同时伴有血同型半胱氨酸（Hcy）升高。中国高血压患者日益增多，其中约75%患者伴有Hcy升高[1]。高血压病损害的主要靶器官为心脏，长期压力负荷增加可导致左心室肥厚（LVH），LVH的主要表现为心室壁增厚、心肌质量增加以及心肌重构[2]。高Hcy血症可通过氧化应激、炎症反应，基质金属蛋白酶激活、遗传表观机制以及诱导细胞凋亡等不同的病理过程促进心肌重构，因此高血压病与高Hcy血症在心肌肥厚的进展中起协同作用。左心室质量指数（LVMI）是超声心动图诊断LVH的主要指标，在临床上操作简单应用广泛，LVMI诊断LVH的标准为男性≥115 g/m2、女性≥95 g/m2[2]。本文主要探讨了在西药常规疗法的基础上结合中药汤剂加味黄连温胆汤对H型高血压痰瘀互结证患者的临床疗效及对LVMI的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2021年1—12月经本院诊治的70例H型高血压痰瘀互结证患者，按照随机数字表法随机将入选者分为对照组及治疗组。其中治疗组 35 例，男 18 例，女 17 例，年龄（50．3±2．96）岁，病程（4．2±1．83）年。对照组 35 例，男 17 例，女 18 例，年龄（49．5±2．39）岁，病程（4．2±2．26）年。两组患者的一般资料差异不具有统计学意义（P＞0．05），具有可比性。本研究伦理批号：HZYLLBA201921。

1.2 纳入标准 1）符合2019年《高血压基层诊疗指南》[3]中高血压的诊断标准，同时满足静脉血Hcy≥10 μmol/L。2）中医诊断标准符合《高血压病中医诊疗方案》[4]中痰瘀互结证诊断标准。3）年龄≥18岁。4）接受治疗前1个月未曾使用叶酸、B族维生素等影响Hcy代谢的药物。5）自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1）继发性高血压。2）妊娠或哺乳期妇女。3）合并严重原发性疾病患者。4）患有精神类疾病的患者。

1.4 治疗方法 对照组：依叶（马来酸依那普利叶酸片），产自深圳奥萨制药公司，国药准字H20103783，规格为每片10 mg/0．8 mg，每日1片。对于服用依叶后血压仍控制不佳患者，可加服硝苯地平缓释片，产自青岛黄海制药有限责任公司，国药准字H10910052，规格为20 mg/片，每日1片。治疗组：除常规西药治疗外加服加味黄连温胆汤，方药组成：清半夏 10 g，黄连 10 g，枳实 10 g，竹茹 10 g，陈皮15 g，茯苓 10 g，炙甘草 10 g，丹参 10 g，川芎 15 g。由本院中药局统一熬制，每日2袋，早晚温服。两组患者均用药8周。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 中医证候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]进行评分，分为4个等级（无、轻、中、重）。主症分别记 0、2、4、6 分；次症分别为 0、1、2、3分；舌象脉象不记分。显效：症状、体征改善，痰瘀互结证积分降低≥70%；有效：症状、体征好转，痰瘀互结证积分降低≥30%；无效：症状、体征无显著改善甚至恶化，痰瘀互结证积分降低＜30%。

1.5.2 血压疗效标准 显效：治疗后舒张压（DBP）下降＞10mmHg（1mmHg≈0．133kPa，下同）并达到正常范围，或DBP未下降至正常范围但下降≥20mmHg；有效：DBP达到正常范围但下降幅度＜10 mm Hg，或DBP虽未下降至正常水平但与治疗前相比降低10～19 mm Hg，或收缩压（SBP）与治疗前相比降低幅度超过30 mm Hg；无效：治疗后DBP和（或）SBP未达到规定标准者[5]。

1.6 观察指标 由本院经验丰富的超声科医师依据指南[6]建议的切面测量患者舒张末期室间隔厚度、左室后壁厚度以及左室内径，再根据相应公式计算出LVMI。血压：统一测量上午10时患者卧位平静状态5 min以上右上臂的血压，每日检测1次。血液检查：两组患者在晨起空腹状态下抽取上肢肘静脉血以测定 Hcy、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），治疗前后各测量1次。安全性指标选取血、尿常规以及肝、肾功能等检查。

1.7 不良反应观察 分别于治疗前与治疗8周后，检测两组患者的血、尿常规以及肝肾功能指标。

1.8 统计学方法 采用SPSS 23．0统计学软件。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内前后标记采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用构成比或率（%）显示，组间比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医疗效比较 治疗组与对照组患者服药8周后治疗总有效率分别为94．29%以及71．43%两组疗效差异存在统计学意义（P＜0．05）。见表1。

表1 两组患者中医疗效比较Tab.1 Comparison of the efficacy of Chinese medicine of patients between the two groups 例

2.2 两组患者治疗前后血压水平比较 血压疗效治疗组优于对照组（P＜0．05）。见表2。

表2 两组患者血压疗效比较（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

表2 两组患者血压疗效比较（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

注：与对照组相比，#P＜0．05；与治疗前相比，*P＜0．01。

组别对照组例数35治疗组35时间节点 收缩压 舒张压治疗前 148．57±9．67 78．14±7．96治疗后 130．60±11．54* 71．37±7．22*治疗前 149．40±10．50 76．86±7．28治疗后 119．31±13．75#* 66．19±7．76#*

2.3 两组患者治疗前后血脂水平比较 治疗后，两组患者血脂水平都得到一定程度的改善，且治疗组改善更明显（P＜0．05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

注：与对照组相比，#P＜0．05；与治疗前相比，*P＜0．01。

组别对照组例数35治疗组35时间节点 TG LDL-C TC HDL-C治疗前 2．13±1．21 3．16±0．86 4．90±1．32 1．26±0．24治疗后 1．81±1．26 2．70±0．94* 4．08±0．78* 1．57±0．41*治疗前 2．29±1．57 3．50±1．74 5．11±1．32 1．20±0．30治疗后 1．21±0．63#*2．26±0．57#*3．64±0．64#*1．85±0．44#*

2.4 两组患者治疗前后血Hcy比较 Hcy水平两组患者治疗后均较治疗前改善，且治疗组低于对照组（P＜0．05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后Hcy水平比较（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

表4 两组患者治疗前后Hcy水平比较（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

注：与对照组相比，#P＜0．05；与治疗前相比，*P＜0．01。

组别对照组治疗组例数35 35治疗前 治疗后15．61±4．15 14．22±2．83*16．64±5．26 12．55±1．78#*

2.5 两组患者治疗前后LVMI比较 治疗后两组患者LVMI水平均有所下降，且治疗组下降更明显（P＜0．05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后LVMI比较（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

表5 两组患者治疗前后LVMI比较（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

注：与对照组相比，#P＜0．05；与治疗前相比，*P＜0．01。

组别对照组治疗组例数35 35治疗前 治疗后93．33±18．65 89．18±16．45*99．35±16．72 80．35±12．32#*

2.6 安全性观察 治疗前后，两组患者血、尿常规以及肝、肾功能指标均无明显异常。

3 讨论

近年来，研究表明高水平Hcy可抑制胱硫醚-γ-裂解酶的基因表达，降低了血清硫化氢（H2S）水平，H2S可舒张血管平滑肌，由于H2S生成被抑制从而导致血压升高[7]。H型高血压是心血管疾病的重要危险因素，血浆Hcy水平升高后患动脉粥样硬化以及心血管疾病的风险均增加[8]。此外，Hcy通过激活胞外调节激酶1/2（ERK1/2）-信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路，使血管外膜成纤维细胞中血管紧张素Ⅱ的1型受体表达增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统及促进血管重塑导致血压上升[9]。

血流动力学以及神经体液因素是高血压促成LVH的主要原因。RAAS系统可导致高血压人群发生左心室肥厚。人体内RAAS包括循环及局部RAAS系统，两者均可导致心肌肥厚。一方面循环RAAS中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可促进小动脉收缩升高血压，导致心室后负荷增加，长期后负荷增加可导致心室肥厚。此外，研究者通过切除大鼠颈交感神经节来研究心脏交感神经对心肌肥厚的影响，研究发现手术组与对照组相比左心室质量明显降低，说明交感神经激活参与了LVH的过程。可能的机制为交感神经激活影响去甲肾上腺素转运蛋白的表达，从而导致心肌肥厚[10]。

Hcy升高导致LVH的可能机制如下：1）氧化应激：氧化应激过程广泛地参与心脏重构的病理生理过程。有研究发现高同型半胱氨酸血症可激活氧化应激反应，抑制核转录因子（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）信号通路及Nrf2向细胞核转运从而导致心肌细胞间质胶原沉积从而诱发大鼠心肌重构，且该抑制作用在高血压大鼠中更显著[11]。2）炎症反应：动物实验发现Hcy升高组小鼠心肌组织中肥大细胞的数量明显上升，并且其可通过释放多种炎症因子（例如肿瘤坏死因子α、组胺等）参与心肌肥厚[12]。3）基质金属蛋白酶激活：有研究发现高Hcy可促使转录因子，细胞因子c-Fos、c-Jun以及转化生长因子β（TGFβ）表达增加，促纤维化TGFβ在其信号级联放大过程中使用c-Fos和c-Jun来介导TGFβ诱导的基因转录，从而增加心肌胶原沉积，导致心肌纤维化。此外，TGF-β/c-Jun/c-Fos信号通路还可使基质金属蛋白酶（MMP）活性增强，导致细胞外基质合成与分解平衡失调加重心肌纤维化，最终造成心肌肥厚[13]。4）遗传表观机制：MicroRNAs与心血管疾病密切相关，既往动物研究得出结论，在高Hcy培养的小鼠心肌细胞中，miR-133a表达显著下降并诱导心肌细胞肥大，使用H2S供体处理后其miR-133a表达重新上调并可抑制心肌细胞肥大，该实验提示了MicroRNAs参与了高Hcy诱导的心肌重构过程[14]。5）心肌细胞调亡：实验发现高浓度Hcy处理后的人源心肌AC16细胞中B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白表达增加，B淋巴细胞瘤-2表达降低，前者是1种促调亡蛋白而后者则是1种抗调亡蛋白，研究证实高Hcy可通过诱导心肌细胞调亡发生心肌肥厚[15]。H型高血压加速了患者LVH的进展，LVH是心血管疾病发病率和病死率、脑卒中、认知障碍和全因死亡的主要危险因素[16]。因此有效控制患者的血压，降低患者血Hcy水平对于延缓LVH及预防不良心血管事件来说是非常重要的。

目前专家共识建议[2]对于心电图提示LVH或存在LVH危险因素的患者，应行超声心动图检查，超声心动图是诊断LVH的主要方法。而LVMI是超声心动图诊断LVH的主要指标。临床上测量LVMI操作简单，且对于存在LVH的人群，经超声心动图计算LVMI对于LVH检出率明显高于常规心电图[17]。本研究观察到，治疗后两组患者LVMI均得到改善，且治疗组疗效更好。随着生活水平的提升，临床上高血压患者往往同时伴有脂类代谢异常，本次研究发现用药后治疗组除血压、血Hcy外，TG、TC、LDL-C水平也低于对照组，HDL-C水平高于对照组。提示加味黄连温胆汤可改善患者左心室重构、降低血压及血Hcy水平，还可调节患者血脂代谢，且具有良好的安全性。

研究者们发现高血压的病机与络病相似，可归属于络脉病。心络作为全身中心与其他脏络相互连接，因此心络病变不仅可以导致他脏受累，同时他络受损也可累及心络彼此影响造成血压升高。人体水液代谢依赖于各个脏腑相互配合，一旦脏腑功能失调则会导致水液代谢紊乱聚而成痰。血行脉道离不开气的推动，若痰凝气滞则血行瘀滞，最终发展为痰瘀共病。瘀血痰浊胶结日久化为毒邪，损伤络脉导致血压升高。由此韩学杰等[18]提出痰瘀毒邪损伤络脉是本病发生发展的主要病因病机。裴慧娟等[19]从血脉的角度分析了Hcy升高的病因病机，多数中医学者认为血Hcy升高的主要病因可归咎于先天禀赋不足及后天调摄不当，五脏气化功能依赖于五脏的正常生理功能，若因禀赋不足或后天失养致五脏功能失调则气化失司，“痰因津液贮留生”气化不利则津液输布不畅而生痰。气行周身无处不到，痰亦随气流行于全身，若痰阻经脉影响血行则导致血脉瘀滞而成瘀血，“血不利则为水”血行不畅又会导致痰的生成。因此痰浊血瘀两者循环往复，导致血Hcy升高，可见痰瘀互结是导致血压及血Hcy升高的主要原因。1项关于高血压患者证候分布的统计分析表明，入选患者中证候排名处于第1位的是痰瘀互结证，共有900例，占比（59.68%）；证素排名前两位的分别为血瘀和痰[20]。马金辉等[21]也得出相似结论，通过对全国13家三甲医院第1诊断为高血压的住院患者进行真实世界数据分析，发现中医证候排名第1位的是痰瘀互结证（占比20.53%）。由此可见痰瘀互结不仅是高血压病患者的主要病机同时也是该类患者的常见证候。

黄连温胆汤出自于清代陆廷珍所著《六因条辨》，药物组成是在陈无择温胆汤的基础上去掉大枣加入黄连而成，具体方药为半夏、陈皮、茯苓、黄连、竹茹、枳实、生姜、炙甘草。本研究治疗组所采用的加味黄连温胆汤是在黄连温胆汤的基础上加减而成，黄连味苦寒善清热燥湿，半夏味辛燥湿化痰以和胃，两者为君药辛开苦降以调畅中焦，以杜生痰之源；竹茹气微寒味甘，善于清热除烦止呕；陈皮味辛温，理气化痰；枳实味苦寒，破气化痰，两者合用，共行理气化痰之力；丹参苦微寒，川芎辛温，两者合用活血行气化瘀且无寒热偏性；上5味共为臣药。茯苓甘淡功能健脾渗湿为佐药，炙甘草调和全方为使药。上述9味药共奏清热燥湿，化痰散瘀之效。现代药理研究表明黄连的有效成分小檗碱可以通过抑制胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱局部蓄积从而降低外周阻力发挥降压作用[22]，还有研究发现小檗碱还可调节血脂水平[23]。此外小檗碱可降低miRNA29-b表达水平，上调其靶基因表达从而对抗高血压所致大鼠心肌肥厚[24]。陈皮除了可以发挥降压[25]和降低血脂的作用外[26]，陈皮在抗心肌肥厚、降低心肌纤维化和调控心肌细胞调亡方面也显示出良好的作用[27]。丹参主要有效成分丹酚酸A可调节Hcy代谢并且抑制高Hcy诱导的氧化应激，从而对抗LVH[28]。川芎也具有一定对抗心肌肥厚的作用[29]，此外川芎提取物还可以有效地调节小鼠TG、TC等血脂水平[30]。目前黄连温胆汤广泛用于代谢综合征的治疗，具有调节血脂、血糖及降压等药理作用，并且可通过抗氧化及抗炎机制改善胰岛素抵抗[31]。本研究发现加味黄连温胆汤可以降低治疗组患者血压水平并且调节血脂，与目前的研究结果相一致。此外，治疗组较对照组患者血Hcy水平及LVMI均降低，其中的机制可能与黄连温胆汤降低炎症反应及抗氧化应激机制相关。

综上所述，联合加味黄连温胆汤治疗H型高血压痰瘀互结证的疗效优于单独使用常规西药，通过改善患者的中医症状、降低患者血压及Hcy水平、调节血脂以及延缓LVH等过程，防止H型高血压的进一步发展。但本研究也存在一些不足之处，包括此次临床研究样本量较小，研究方案比较单一，虽然观察到治疗组治疗后各项指标得到改善，但其主要机制尚不清楚。因此为了得到更加准确的结论及数据，需要更大的样本量及丰富的研究方法加以分析。此外，根据目前试验结论可以设计相应动物实验以明确黄连温胆汤治疗H型高血压、改善血脂水平及抗LVH的具体机制。