集中带量采购对胰岛素临床应用带来的改变与思考

赵维纲

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科与国家卫生健康委员会重点实验室，北京 100730

2018 年，中国政府正式开始国家组织药品集中带量采购（以下简称：集采）的试点工作。此后4 年，高血压、肿瘤药物陆续进入采购清单。2021年11 月26 日，国家医疗保障局主持的首次胰岛素集采拉开帷幕，第六批国家组织药品集中采购（胰岛素专项）开标并公布拟中选结果，共有11 家企业的42 个产品拟中选，临床常用的第二代、第三代胰岛素均被纳入其中。2022 年4 月底，国家医保局、国家卫生健康委员会发布了《关于完善国家组织药品（胰岛素专项）集中带量采购和使用配套措施的通知》，这意味着首次以国家名义“团购”的胰岛素将陆续到达患者手中。本次集采，全国医疗机构首年采购需求量约2.1 亿支，中选的胰岛素平均降价48%，按集采前价格计算，涉及采购金额约170 亿元，集采后预计每年可节约费用90 亿元［1］。胰岛素是治疗糖尿病患者的重要药物，在降糖管理中占有重要地位，具有临床必需、临床用量大、采购金额高等特点［2］。而胰岛素国家集采落地，无疑将大大提升药物可及性，节约医保基金，切实降低患者经济负担，提高患者治疗依从性，有效提升我国糖尿病规范化管理水平，利国利民，胰岛素专项集采势在必行。同时，这也是国家药品集采范围从化学药扩展到生物药领域的首次尝试，具有标志性意义。2022 年5 月，胰岛素集采正式在全国各省展开。随着集采政策的相关配套措施出炉和各省的相继执行，作为临床医生，需悉知并理解其重要的意义，优选中标产品、合理用药、积极进行患者教育和监测，才能更好地落实政策，使患者获益。

1 胰岛素集采的特点

胰岛素集采与既往化学药品集采存在较大的不同。2022 年6 月14 日中国医药教育协会临床内分泌用药评价分会发布的《落实国家胰岛素专项集中带量采购政策专家共识》（以下简称《共识》）［3］专门指出，对比化学药品集采，胰岛素集采独具特色，以降价而非减药为主要目标。

1.1 医院有更多的自主选择权

在报量和分配方式上，不同于化学药品的通用名称报量方式，胰岛素集采过程中，广泛听取医疗机构的建议，指定的集采医院可以根据临床需求有更多的自主选择权。各地各产品首年采购需求量由参加本次集中采购的每家医疗机构报送需求累计确定；续签采购协议时，各地需综合考量医疗机构上年度实际使用情况、企业供应情况等因素，确定协议采购量。最大限度减少集采后因不同胰岛素品牌转换而导致的临床用药风险，保证患者用药安全。因此，胰岛素集采是以临床需求为导向，更合理。

1.2 尊重临床选择，保持临床治疗的稳定性

质量和疗效评价标准方面，胰岛素尚无一致性评价作为支撑，与原研胰岛素之间可能存在疗效和安全性差异。因此，本次集采充分尊重临床选择，保持临床治疗的稳定性。2021 年8 月，国家医疗保障局在关于政协十三届全国委员会第四次会议提案的答复函中表示：集采政策中的“优先使用中选产品”并非必须优先使用集采目录中的药品，而是在医生根据患者诊疗情况按通用名开具处方的前提下，优先使用同通用名药品下的中选产品。2021 年11 月，国家医疗保障局价格招采司招采处处长董朝晖在“第六批国家组织药品集中带量采购工作”的媒体采访中表示：生物药包括胰岛素没有一致性评价作为支撑，所以更需要尊重临床的选择，维护临床使用习惯。2022 年2 月，国家医疗保障局陈金甫副局长在“深化药品和高值医用耗材集中带量采购改革进展国务院政策例行吹风会”讲话表示：不赞成有些医疗机构硬性规定先把中标产品用完，然后再去用其他产品，医疗机构应该尊重患者对非中标药品的实际用药需求。

2 胰岛素集采规则背后的思考

《共识》［3］指出，胰岛素集采落地的顺利实施需要医务、医保、药学的密切配合，包括健全组织体系、科学报量、药品目录优化、采购供应与保障、任务量分配、完成进度监测与分析、胰岛素转换管理、加强胰岛素质量与不良反应监测管理、开展合理使用宣教工作、开展临床综合评价工作等十项举措。

2.1 药品目录优化

《共识》［3］明确指出，因胰岛素集采涉及多个生产企业中选，不能单一考虑价格因素，应以安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个药品综合评价指标作为基础进行综合评估，应根据临床实际需求合理配备，避免“一刀切”式替换药品。

《共识》［3］建议依据药品说明书、诊疗指南、循证医学证据等优化药品目录，同时满足个体化治疗需求，保证特殊人群（妊娠糖尿病、儿童糖尿病、老年糖尿病等）用药。胰岛素属于生物制品，转换存在安全隐患，尤其特殊人群，要充分进行获益风险评估，避免出现血糖波动或给患者带来额外的经济负担。此外，应考虑拟转换胰岛素的说明书是否有特殊人群的适应证。对于初次使用胰岛素的患者或部分轻症患者，建议优先使用中选胰岛素产品；对于已使用胰岛素、血糖控制平稳的老患者，建议延续使用之前的用药方案；血糖控制效果不佳、确定需要调整治疗方案的患者，建议在医生的监督和指导下转换胰岛素品种，以确保患者用药安全和治疗效果。

2.2 胰岛素转换管理

《共识》［3］指出，胰岛素转换存在疗效和安全性双重风险，应避免患者自行转换，必须进行转换时应在严密的医疗监控下进行。

2.2.1 不同类型胰岛素间的转换胰岛素制剂的起效时间、作用持续时间、达峰时间、降糖疗效、低血糖风险、储存条件等均有差异（表1）［4］。即使是同一类型的胰岛素，其起效、达峰和持续时间也存在差异。在糖尿病治疗路径中，推荐选择不同类型胰岛素进行个体化治疗。

表1 不同胰岛素制剂与作用时间［4］

2.2.2 非原研胰岛素与原研胰岛素的转换胰岛素属于生物制品，分子量大，结构较化学药品更为复杂，且生产工艺繁杂，因此难以精确复制［5］。不同的厂家生产工艺不可能完全一样，宿主细胞不同（酵母或大肠杆菌）、纯化残留杂质不同、蛋白质产物的折叠、修饰（如氨基酸残基糖基化修饰）不同、免疫原性不同，最终的胰岛素组分不可能完全相同。即使均使用酵母做宿主，生产工艺存在微小差异，也可能导致生物制品的理化特性发生改变［6-7］。截至2022 年3 月，我国尚无任何一个已上市的胰岛素产品被批准为“生物类似药”（Biosimilar Insulin）。目前，对于国产胰岛素的生产质量控制参考2 个国家标准，一是2015 年国家食品药品监管总局颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》［8］；二是2022 年3 月国家药品监督管理局药品评审中心颁布的《胰岛素类产品生物类似药药物研究与评价技术指导原则》［9］。非原研胰岛素制剂在生产工艺、纯度、免疫原性、稳定性等方面，都可能会与原研胰岛素制剂存在一定差异［5］。另外，目前已上市的非原研胰岛素在上市前，大多是按照2007 年《药品注册管理办法》（目前已废止）生物制品注册分类中“已有国家药品标准的生物制品”进行申报，仅需完成Ⅲ期临床试验即可，不要求开展临床免疫原性比对研究及Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，甚至也不要求按照逐级递进的顺序从“药学比对”到“非临床比对”与原研生物制品进行全面相似性对比［10］。

用高效液相色谱法分析三种非原研基础胰岛素的残留杂质含量均<1.5%，有些副产品是胰岛素错误酶解后的片段，原研基础胰岛素残留杂质含量在1%以内［11］，而制剂中的残留杂质是影响免疫原性的主要因素之一［12］。这些杂质往往诱导体内产生抗药抗体（Anti-drug antibody，ADA），特别是结合性ADA 会增加药物的清除率，降低药理作用，也可能交叉反应结合同系蛋白，导致该蛋白缺陷综合征［13］。这些可能会导致生物类似药因免疫原性带来不良反应。经典的案例就是欧洲“Marvel胰岛素事件”。长期注射（12 个月）英国Marvel LifeScience 公司生产预混人胰岛素30（Insulin Human 30/70 Mix Marvel）（商品名：Solumarv），发现患者抗人胰岛素抗体滴度比长期注射原研人胰岛素（诺和诺德公司生产的诺和灵30R）高，这种自身抗体轻则导致疗效降低或丧失，重则导致无可预知的低血糖发生，或局部、全身超敏反应。因此，2008 年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回其上市申请。

此外，原研胰岛素上市时间长，在临床已得到广泛使用，临床经验丰富，循证医学证据充分。而按“已有国家药品标准的生物制品”申报的非原研胰岛素上市时间短，需要积累更多临床经验及循证证据［14-15］。国内一项回顾性分析发现，非原研胰岛素与原研胰岛素对比，原研胰岛素降低空腹血糖更加明显（-1.24 mmol/Lvs-2.2 mmol/L，P=0.04），且观察平均七点血糖变化发现，原研胰岛素制剂组患者早餐后和午餐前血糖同样表现出降低的趋势［14］。国外一项多中心、开放标签、观察性研究发现，原研人胰岛素制剂转换为非原研人胰岛素制剂治疗6 个月后，血糖控制相似，但胰岛素剂量明显增加［（0.62 U·kg-1·d-1）vs（0.65 U·kg-1·d-1），P=0.000 4］［15］。一项评估非原研胰岛素和原研胰岛素血糖控制差异的亚洲横断面研究发现，在糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖改善和HbA1c<7%达标方面，原研胰岛素均存在明显优势，且胰岛素用量更少（0.47 U/kgvs0.52 U/kg，P=0.001）［16］，提示亚洲非原研胰岛素的临床疗效依然尚待进一步验证。

此外，胰岛素的转换还需考虑注射装置转换的问题。不同品牌胰岛素注射装置可能导致给药准确性、方便性、舒适性、依从性和治疗持久性之间的差异［17］。国外一项研究［18］发现，注射5 U 胰岛素时，非原研胰岛素笔的注射剂量变异系数高于原研胰岛素笔（3.5%vs2.4%），此外，不论以6 U/s 还是10 U/s的速度注射胰岛素，非原研胰岛素笔的注射推力均显著高于原研胰岛素笔（P<0.05）。

由此可见，非原研胰岛素在疗效、安全性、装置等方面与原研胰岛素可能存在差异，临床转换时需谨慎。

2.3 加强胰岛素质量与不良反应监测管理

《共识》［3］指出，医疗机构需建立科学的集采药品不良反应监测体系，包括管理制度、监测流程以及突发事件的应对策略等，为非原研药品上市后再评价提供有力依据。这是因为胰岛素制备过程中极微小的差异变化可能带来长期的或不确定的安全影响，必须等到有较多的使用经验后才能获知。因此，非原研生物药必须有完善的上市后安全性监测计划，为临床试验提供了有价值和必要的补充［19］。而原研胰岛素经过了一系列的完整的、全程的药学、非临床和临床试验评价系统，以及上市后研究及监测数据，具有完整安全性和有效性研究数据［20］。2020 年中华医学会颁布的《生物类似药临床应用管理专家共识（第一版）》［21］强调：药物集采后必须重视完整的、全程的药学、非临床和临床试验评价系统，后续还继续进行上市后研究及数据监测，补充完整的安全性和有效性研究数据；其中的A 级推荐包括：（1）建议生物类似药在临床应用中，除进行常规安全性监测外，应积极开展真实世界研究和临床综合评价，以指导临床合理用药；（2）建议在临床应用中积极开展基于真实世界研究的药物经济学研究；（3）药物经济学研究中应综合考虑患者长期治疗结局、生命质量改善以及长期总费用。因此，医院的药剂科今后要加强集采药物不良反应监测，包括药品稳定性、有效性、安全性，建立健全集采中选药物相关的《不良反应监测报告制度》，定期组织临床、药学、护理专家对胰岛素不良反应进行判定，及时上报。

2.4 开展临床综合评价工作

《共识》［3］建议，对于缺乏临床使用经验的胰岛素集采品种，开展综合评价，其中常用的药品临床综合评价方法之一是真实世界数据分析。原研胰岛素在上市后陆续进行了多项真实世界观察性研究，以原研门冬胰岛素30 注射液为例，A1Chieve中国亚组［19］、EasyMix［22］、IMPROVE 研究中国队列［23］、中国PRESENT 研究［24］、INTENSE［25］等中国大样本观察性研究均证实了原研门冬胰岛素30注射液在真实世界的有效性和安全性。而多数非原研胰岛素均缺乏真实世界数据。此外，胰岛素目前尚无完整的评价体系方案，应该将建立胰岛素评价体系作为一个研究的重点方向。

3 结语

胰岛素集采尘埃落定，这预示着在国家利好政策的引导与推动下，高品质的胰岛素将惠及更多中国糖尿病患者。不同于化药集采，胰岛素集采以患者为中心，以降价而非减药为主要目标，集采医院可以根据临床需求有更多的自主选择权，同时充分尊重临床选择，保持临床治疗的稳定性。为了更好地落实胰岛素集采工作，需医保、医疗、医药三医联动。在药品目录优化方面，应根据临床实际需求合理配备，避免“一刀切”式替换药品。胰岛素属于生物制剂，难以被精确复制。有研究证实，非原研胰岛素在疗效、安全性、装置等方面与原研胰岛素可能存在差异，临床转换时需谨慎。需要临床进行充分获益风险评估，尤其是在特殊人群中。此外，还需建立科学的集采药品不良反应监测体系，为非原研药品上市后再评价提供有力依据，以及收集真实世界数据等，满足患者合理用药需求的同时，确保患者用药的有效性和安全性。原研胰岛素临床研究数据更充分，经过了完整的、全程的药学、非临床和临床试验评价，以及上市后研究及监测，具有完整的安全性和有效性研究数据，依然是集采后推荐使用的胰岛素之一。