首发精神分裂症病人言语性幻听与空腹血糖、胰岛素水平的相关性研究

梁 瑛，郎小娥，柴 娜，侯钦强，郝 萌，栗恺雯，李文昕，兰 宇

1.山西医科大学第一临床医学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

精神分裂症是一种复发率高、致残率高及疾病负担重的慢性重型精神疾病，主要临床症状包括阳性症状、阴性症状、认知损害症状等。阳性症状包括幻觉和妄想，言语性幻听（auditory verbal hallucinations，AVHs）是精神分裂症中最常见的幻觉形式。约70%的精神分裂症病人会出现AVHs，严重损害病人的社会功能[1]。有研究显示，精神分裂症病人的空腹血清胰岛素（fasting serum insulin，FINS）水平与阳性症状评定量表（Schedule for Assessment of Positive Symptoms，SAPS）的总阳性症状评分以及幻觉总评分呈正相关[2-3]。精神分裂症病人发病初期即已存在FINS 水平升高。2018 年一项研究通过孟德尔随机分析，评估精神分裂症病人空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平、糖化血红蛋白（hemoglobin Alc,HbA1c）水平、FINS 水平和2 型糖尿病相关的遗传变异及精神分裂症风险的因果关系，结果显示，FINS 水平增加与精神分裂症的患病风险有关[4]。研究者发现，伴有AVHs的精神分裂症病人在额颞区、感觉运动皮层和岛叶皮层出现脑血流下降，并且在额颞叶和皮层下区域葡萄糖代谢异常[5-6]。但有关首发精神分裂症（first-episode schizophrenia,FES)病人AVHs 各维度与FBG 水平、FINS 水平关系的研究报道较少。本研究拟探讨FES病人AVHs 与FBG、FINS 的相关性，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年7 月—2021 年12 月在山西医科大学第一医院精神科就诊的158 例首发未治疗精神分裂症病人作为研究对象。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第5 版（DSM-Ⅴ）的精神分裂症诊断标准；②首次发病；③未接受过任何治疗；④13～45 岁。排除标准：①伴有糖尿病、高脂血症等代谢性疾病、脑器质性疾病及有脑外伤史；②伴有严重认知功能损害或精神发育迟滞；③有药物滥用或依赖史；④合并其他精神疾病。本研究已通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 ①一般人口学资料；②实验室指标：采集研究对象空腹静脉血，测定其FINS 水平、FBG 水平。③量表评估：所有病人由两名经过一致性评估培训的主治医师以上职称的精神科医生采用中文版精神症状评定量表（PSYRATS-AH）进行评估。量表由物理特性、情绪特征、认知解释3 个维度，共11 个条目组成，按0～4 级评分方法计分。总分为0～44 分，分数越高，表示幻听越严重。根据所有病人的评估结果分为有AVHs 组和无AVHs 组。

1.3 统计学方法 采用 SPSS 24.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示，定性资料采用例数表示。发病年龄、病程、受教育年限为非正态分布，以中位数、四分位数[M(P25,P75)]表示。此外，FBG 水平、FINS 水平、物理特征评分、认知解释评分不符合正态分布，进行Log 转化后符合正态分布。 采用t检验比较两组间PSYRATS-AH 总分、各维度分值与FBG 水平、FINS水平间的差异。控制性别、体质指数和受教育年限，采用偏相关分析对PSYRATS-AH 各维度分值与FBG水平、FINS 水平进行相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人一般人口学资料比较（见表1）

表1 有AVHs 组与无AVHs 组病人一般资料、FBG 水平、FINS 水平比较

2.2 年龄分层比较结果 将有AVHs 组病人按年龄分为青少年组（13～17 岁）和成年组（18～45 岁），两组病人PSYRATS-AH 总分及物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度评分和FBG、FINS 水平比较见表2。

表2 不同年龄组病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG、FINS 水平比较（±s）

表2 不同年龄组病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG、FINS 水平比较（±s）

注：物理特征、认知解释、FBG、FINS 为Log 转化后结果。

组别青少年组成年组P FINS（U/mL）1.15±0.33 1.02±0.23＜0.05例数41 65总分24.46±9.83 21.03±8.21＞0.05 PSYRATS-AH（分）物理特征0.91±0.17 0.86±0.14＞0.05情绪特征8.71±4.67 6.91±4.20＞0.05认知解释0.80±0.18 0.77±0.18＞0.05 FBG（mmol/L）0.71±0.37 0.73±0.34＞0.05

2.3 性别分层结果 将有AVHs 组病人按性别分为男性组和女性组，两组病人PSYRATS-AH 总分及物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度评分和FBG、FINS 水平比较见表3。

表3 不同性别病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG、FINS 水平比较（±s）

表3 不同性别病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG、FINS 水平比较（±s）

注：物理特征、认知解释、FBG、FINS 为Log 转化后结果。

性别男女P FINS（U/mL）1.06±0.30 1.08±0.34＞0.05例数45 61总分21.80±9.00 22.44±8.80＞0.05 PSYRATS-AH（分）物理特征0.88±0.16 0.88±0.15＞0.05情绪特征7.33±4.57 7.69±4.30＞0.05认知解释0.77±0.18 0.79±0.17＞0.05 FBG（mmol/L）0.72±0.47 0.73±0.37＞0.05

2.4 相同性别不同年龄病人PSYRATS-AH 总分、各 维度分值及FBG、FINS 水平比较（见表4）

表4 相同性别不同年龄病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG 水平、FINS 水平比较（±s）

表4 相同性别不同年龄病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值及FBG 水平、FINS 水平比较（±s）

注：物理特征、认知解释、FBG、FINS 为Log 转化后结果。

性别男女FINS（U/mL）1.05±0.35 1.06±0.27＞0.05 1.22±0.30 1.00±0.33＜0.01组别青少年组成年组P青少年组成年组P例数20 25 21 40总分21.25±9.90 22.24±8.38＞0.05 26.57±8.62 20.28±8.12＜0.01 PSYRATS-AH（分）物理特征0.87±0.19 0.88±0.13＞0.05 0.95±0.14 0.88±0.16＜0.05情绪特征7.40±4.98 7.28±4.31＞0.05 9.63±3.94 6.68±4.16＜0.05认知解释0.73±0.18 0.79±0.18＞0.05 0.88±0.16 0.76±0.17＜0.05 FBG（mmol/L）0.71±0.43 0.73±0.49＞0.05 0.72±0.03 0.73±0.39＞0.05

2.5 有AVHs 组病人PSYRATS-AH 总分及各维度分值与FBG 水平、FINS 水平的相关性 对有AVHs组病人控制性别、受教育年限、体质指数后，采用偏相关分析，分析PSYRATS-AH 总分、各维度分值与FBG、FINS 水平的相关性，结果显示有AVHs 组病人无论男女PSYRATS-AH 总分、各维度分值与FINS水平均呈正相关（P＜0.01），见表5。

表5 有AVHs 组不同年龄段PSYRATS-AH 各维度分值与FBG 水平、FINS 水平的相关性

2.6 不同年龄组病人PSYRATS-AH 总分及各维度 分值与FBG 水平、FINS 水平的相关性（见表6）

表6 不同年龄组PSYRATS-AH 总分及各维度分值与FBG 水平、FINS 水平的相关性

3 讨论

胰岛素受体广泛分布于大脑，由神经细胞和胶质细胞共同表达。外周胰岛素也可通过血脑屏障进入大脑。胰岛素作用于多巴胺能系统，在严重精神疾病中起着至关重要的作用。有研究认为，高胰岛素水平可能是导致精神分裂症的潜在因素[7]。首次发作的精神分裂症病人的葡萄糖-胰岛素稳态发生改变，在成人第1 次发作的精神分裂症中可检测到的葡萄糖-胰岛素稳态紊乱可能始于儿童时期[8-9]。2010 年发表在Mol Psychiatry的一项研究从4 个独立的临床中心招募了66 例首发精神分裂症病人，研究结果显示，首发精神分裂症病人循环胰岛素相关肽水平升高，血糖水平差异无统计学意义，表明高胰岛素血症可能在精神分裂症的发展中发挥重要作用[10]。本研究发现，有AVHs的青少年组病人FINS 水平更高，较以往研究认为起病较早的女性精神分裂症病人的阳性症状更严重的观点[11]更进一步，本研究只关注阳性症状中的AVHs，研究结果发现相比女性成年组病人，女性青少年组病人PSYRATS-AH 各维度分值更高，不同的是，过去的研究认为女性精神分裂症病人的阳性症状更突出[12]，但在PSYRATS-AH 各维度分值性别差异无统计学意义。Kim 等[13]在精神分裂症病人初始胰岛素信号基因（INSRIRSIIRS2）编码区的单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymor phisms,SNPs）发现IRS2SNP(rs4773092.Cvs816Cvs）在精神分裂症幻听病人与非幻听病人中存在差异。本研究发现，有AVHs 组病人的FBG 水平和FINS 水平更高，这可能是由于胰岛素水平、血糖水平越高，大脑释放的多巴胺也越多。在一项对啮齿类动物进行的试验中，研究人员发现，若胰岛素分泌增加，则大脑纹状体区域分泌的多巴胺增加20%～55%[14]。Sauerzopf 等[15]认为在首发精神分裂症病人中，多巴胺信号传导和葡萄糖稳态之间的生理关系受到干扰。在健康志愿者中，当血糖水平较高时，细胞外多巴胺水平较低。但这种关系在首发精神病病人中发生了逆转。影像学研究发现，精神分裂症病人皮质下多巴胺功能发生了改变，且多巴胺功能障碍的程度与阳性和阴性症状的严重程度有关。另有研究发现：纹状体多巴胺的异常分泌是幻觉产生的原因之一。多巴胺受体拮抗剂能显著降低精神病症状，而多巴胺激动剂能诱导出精神病症状[16-17]。2021 年发表在Science上的一项研究通过动物实验发现纹状体尾部多巴胺水平的升高是皮层在并无真正听觉刺激时产生听觉响应的必要条件[18]。

胰岛素是一种神经肽，在神经调节及神经元可塑性中起着重要作用[19]。胰岛素通过减少淀粉样前蛋白的磷酸化和增加胰岛素降解酶来调节淀粉样蛋白。在高胰岛素血症或者胰岛素抵抗情况下，机体胰岛素受体下调，进入大脑的胰岛素减少，会造成脑内胰岛素缺乏，进而造成β-淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白沉积脑区多集中在默认网络，是休息状态或不专注于特定任务时高度活跃的脑网络，包括楔前叶/后扣带、外侧颞叶、前额叶和海马。默认网络主管记忆以及执行功能，对于高级认知功能必不可少。既往研究认为，脑中的自发同步活动可能是幻听的原因，并且提出幻听与默认网络的自发活动异常有关。有研究收集了首发未用药的伴有AVHs 症状的精神分裂症病人的静息态功能磁共振成像数据，使用格兰杰因果检验方法检测默认网络内两个核心脑区（后扣带回皮质和内侧前额叶皮）的有效连接，发现有AVHs 的精神分裂症病人的内侧前额叶到左颞下回，后扣带回到左小脑后叶、左颞下回、右额中回的有效连接显著降低，认为精神分裂症病人的幻听症状可能与默认网络的信息流有关[20]。对FES 病人的PSYRATS-AH 各维度分值与其FBG 水平、FINS 水平的关系罕见报道。本研究发现，有AVHs 的病人，无论男女PSYRATS-AH 总分、各维度分值与FINS 水平均呈正相关关系。相较于有AVHs的成年组病人，青少年组病人无论男女在AVHs 的物理特征维度分值与FINS 水平的相关性更强。有AVHs 组的病人其FBG 水平、FINS 水平均更高，成年组病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值均与FBG 水平均未见相关性，但有AVHs 的青少年组病人PSYRATS-AH 总分、各维度分值均与FBG 水平存在正相关关系。

4 小结

本研究发现，有AVHs的FES病人PSYRATS-AH各维度均与FINS 水平呈正相关，青少年病人物理特征维度与FINS 水平的相关性更强。有AVHs 的青少年FES 病人的PSYRATS-AH 各维度均与FBG 水平呈正相关，但是还需要更大的样本量验证，且本次研究只进行了横断面研究，今后需要进一步进行纵向研究。