肠内营养液加温输注对危重症病人胃肠道并发症影响的Meta分析

梅宛平，洪雅华，李 斯，汪 静，郜 萍

1.安徽中医药大学护理学院，安徽230012；2.安徽中医药大学第一附属医院

早期肠内营养(enteral nutrition，EN)对危重症病人至关重要，有助于保护病人胃肠黏膜的完整性和屏障功能，提高病人预后[1-2]。然而早期应用肠内营养的危重病人易发生胃肠道并发症，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，严重时被迫中断肠内营养治疗，导致住院时间延长，病死率增加[3-4]。有研究显示，胃肠并发症与肠内营养液温度密切相关[5-6]。然而，目前国内外针对肠内营养液是否需要加温仍存在争议。美国肠外肠内营养协会(ASPEN)和欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)指南中提出营养液从冰箱拿出放置至室温即可使用，无需加温[7-8]。魏文桂等[9]研究发现肠内营养液38～40 ℃时能促进病人胃动力水平和调节胃肠功能紊乱，国内指南也推荐将肠内营养液加热至接近人体生理体温[10-12]。也有研究发现20～22 ℃的肠内营养液也不会引起腹痛、腹泻[13]，并能在一定程度上保护危重症病人的胃肠道黏膜[14]。基于上述不同的结论，本研究对肠内营养液加温和室温输注对危重病人的影响进行Meta分析评价，为临床实践提供一定参考和依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Datebase)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library，检索时限为建库至2022年5月，检索策略采用主题词与自由词相结合的方法。中文检索词包括：“肠内营养、肠内喂养、管饲；危重症、重症监护病房、ICU；胃肠并发症、腹胀、腹泻、便秘、呕吐、胃潴留、胃残余量；温度、加温、加热、恒温、常温、室温”。英文检索词包括：“enteral nutrition、enteral feeding*、tube feeding*、gastric feeding tube*；critically ill、critical illnesses、intensive care units、ICU；gastrointestinal complication*、feeding intolerance、abdominal distension、diarrhea*、constipation、vomit*、gastric retention、gastroparesis、gastric residual volume ；temperature、heating、constant temperature、thermostat、normothermia、room temperature”。同时人工辅助搜索，追溯所纳入文献的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

本研究采用PICOS原则对文献进行纳入和排除。纳入标准：①研究对象(population)，接受肠内营养的危重症病人，年龄≥18岁；②干预措施(intervention)，持续加热肠内营养液；③对照措施(comparison)，肠内营养液为常温放置或肠内营养液温度控制在室温；④结局指标(outcome)，如腹胀、腹泻、呕吐、便秘、胃潴留、消化道出血等;⑤研究设计(study design)，随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。排除标准：①重复发表、质量差或无法获取全文的文献；②非RCT的文献，如会议摘要、综述、个案、病例报告等；③无结局指标的文献；④无法进行数据转化的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立进行文献筛选，将计算机检索出的文献全部导入NoteExpress文献管理软件中查重，删除重复文献，通过阅读文献的标题和摘要初步筛选，根据上述纳入、排除标准剔除不符合研究主题的文章，符合纳入标准的文献则阅读全文进行二次筛选。根据研究内容从纳入文献中提取资料，包括题目、作者、发表年份、研究对象特征、研究方法、干预措施、结局指标、结果测量数据等。

1.4 文献质量评价

2名研究人员根据 Cochrane协作网提供的5.1.0手册[15]对纳入的RCT研究独立进行质量评价，包括以下内容：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对研究对象和干预者采用盲法；④对结果测评者采用盲法；⑤结论指标的完整性；⑥选择性报告研究结果可能性；⑦其他偏倚。根据文献偏倚风险高低将文献进行评级，若研究全部满足上述标准，则发生偏倚的可能性小，质量等级为A级；部分满足上述标准，发生偏倚的可能性为中等，质量等级为B；如果全部不满足上述标准，发生的偏倚可能性高，质量等级为C级。发生分歧则加入第3方研究员评价。

1.5 统计学方法

采用 Review Manager 5.4 软件进行Meta 分析。二分类变量资料采用比值比(odds ratio，OR)作为效应量，定量资料采用标准化均方差(standardized mean difference,SMD)作为效应量，所有效应量均计算95%置信区间(CI)。纳入文献进行异质性检验，结合I2检验来判断异质性的大小。若研究间异质性小(I2≤50%且P≥0.1)，则使用固定效应模型；若存在明显的异质性(I2>50%且P<0.1)，则使用随机效应模型，并进行敏感性分析，来判断研究结果是否稳健可靠。发表偏倚采用RevMan 5.4绘制漏斗图，观察其是否对称。若结果提示存在偏倚，进一步采用Stata 17.0软件进行Egger检验定量评估偏倚，若Egger检验P>0.05则说明无发表偏倚，反之，则说明存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出422篇相关文献，将所有检索的相关文献导入NoteExpress软件查重，剔除重复文献152篇，阅读题目和摘要初步去除与主题不相符的文献214篇，根据上述的纳入及排除标准删除不符合文献34篇，进一步阅读全文复筛删除数据不全和质量差的文献5篇，最终纳入17篇文献，纳入文献全部为中文文献。文献具体筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

最终纳入文献17篇[14,16-31]，发表于2007年—2020年，涉及2 264例病人，其中加温组1 137例、室温组1 127例。本研究文献质量评价严格按照Cochrane手册的条目进行，文献等级均为B级。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 腹泻发生率

共有17篇[14,16-31]文献报道了肠内营养液加温对危重病人腹泻发生率的影响，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=82%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组腹泻发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.92，95%CI(0.52，1.61)，P=0.77]，见图2。

图2 肠内营养液加温输注对危重症病人腹泻发生率影响的Meta分析

2.3.2 腹胀发生率

9篇[18-20,22,24,26-27,29,31]文献报道了肠内营养液温度对危重病人腹胀发生率的影响。异质性检验结果显示，研究间无异质性(P=0.82，I2=0%)，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，加温组腹胀发生率明显低于室温组，差异有统计学意义[OR=0.40，95%CI(0.22，0.74)，P=0.003]，见图3。

图3 肠内营养液加温输注对危重症病人腹胀发生率影响的Meta分析

2.3.3 呕吐发生率

6篇[19-20,22-23,29,31]文献报道了肠内营养液温度对危重病人呕吐发生率的影响。各研究间异质性较小(P=0.34，I2=12%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示。两组呕吐发生率比较，差异无统计学意义[OR=2.03，95%CI(0.92，4.46)，P=0.08]，见图4。

图4 肠内营养液加温输注对危重症病人呕吐发生率影响的Meta分析

2.3.4 便秘发生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文献报道了肠内营养液温度对危重病人便秘发生率的影响。各研究间异质性较大(P=0.04，I2=53%)，故选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，加温组便秘发生率低于室温组，差异有统计学意义[OR=0.55，95%CI(0.33，0.90)，P=0.02]。见图5。

图5 肠内营养液加温输注对危重症病人便秘发生率影响的Meta分析

2.3.5 胃潴留发生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文献报道了胃潴留发生率，各研究间异质性较大(P=0.000 9，I2=74%)，故选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组胃潴留发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.71，95%CI(0.36，1.38)，P=0.31]。见图6。

图6 肠内营养液加温输注对危重症病人胃潴留发生率影响的Meta分析

2.3.6 消化道出血发生率

共有5篇[14,19,21,25,29]文献报道了肠内营养液温度对危重病人消化道出血发生率的影响。各研究间异质性较小(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，加温组消化道出血发生率高于室温组，差异有统计学意义[OR=2.72，95%CI(1.52，4.86)，P=0.000 7]。

2.4 敏感性分析

采用文献逐一剔除法对异质性较大的结局指标进行敏感性分析，结果显示，除胃潴留发生率外，各项结局指标Meta分析结果均未发生明显改变。提示除胃潴留发生率外，Meta分析结果稳健可靠。对胃潴留发生率剔除导致异质性高的文献后发现，陈艳艳等[23]和孙蕊等[19]是主要异质性来源，剔除后重新进行Meta分析，各研究间异质性较小(P=0.85，I2=0%)，结论发生改变，结果显示加温组胃潴留发生率低于室温组，差异有统计学意义[OR=0.45，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 1]。

2.5 发表性偏倚

对纳入文献>10篇的腹泻发生率进行发表偏倚评估，漏斗图结果显示对称性一般，个别研究散落在置信区间外，提示存在发表偏倚的可能。见图7。为进一步评估偏倚，采用Stata17.0软件进行Egger检验，结果显示，偏倚的95%CI为(-2.88,0.42),P=0.134>0.05，提示不存在发表偏倚。

图7 腹泻发生率的漏斗图

3 讨论

3.1 纳入研究方法学质量评价

本研究共纳入17篇文献进行Meta分析，均为中文文献,未纳入英文文献，可能与中西方饮食习惯差异有关，国外指南也建议肠内营养室温下即可食用。因此，国外对肠内营养输注温度研究较少。在随机序列的产生方面，10篇[14,21-24,26-28,30-31]研究采用随机数字表法，4篇[16-17,19,25]研究仅提及随机而未说明具体方法，其余3篇[18,20,29]根据温度分组因此被评为高风险偏倚。所有研究均未提及分配隐藏方案。由于肠内营养临床实施的特殊性，因此，无法对研究对象及干预者实施盲法，所有研究被评为高风险。对结局测评者实施盲法，因观察指标均为客观指标，是否实施盲法对结果影响不大，所有研究被评为低风险。17篇文献均报告了完整的结局指标，均未选择性报告研究结果，且17篇研究基线资料均具有可比性(P>0.05)。文献整体质量为中等。

3.2 肠内营养液加温输注对危重症病人胃肠道并发症的影响

3.2.1 肠内营养液加温输注对腹泻、呕吐发生率无影响

腹泻、呕吐是肠内营养常见的胃肠道并发症，既往研究显示，ICU病人在肠内营养喂养期间腹泻发病率为2%～68%[32]，呕吐发生率为18%～40%[33]。本研究结果显示，室温输注与加温输注腹泻、呕吐发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明肠内营养是否加温对危重症病人腹泻、呕吐发生率无明显影响，这与Blumenthal等[34]早年研究结果一致，这可能是因为在肠内营养输注过程中，人的鼻咽和食管对其有生理性增温作用。当输注速度为80～100 mL/h时，常温营养液到达胃的温度已接近人体体核温度[35]。有研究表明肠内营养液温度与输注速度密切相关，且输注速度过快过慢都会对肠内营养液温度产生明显影响，进而影响肠内营养的治疗效果[36-37]。因此，在临床实践中，合理控制肠内营养液温度和速度，使其与人体的生理特点相符合，可有效减少胃肠并发症的发生。

3.2.2 肠内营养液加温输注可以降低腹胀、便秘发生率

危重症病人由于长期卧床且伴不同程度的意识障碍，导致胃肠蠕动能力下降，胃动力不足导致胃内容物积聚，胃排空延迟和排便受抑，易出现腹胀、便秘、胃潴留等症状[38]。本研究结果显示，与室温输注相比，肠内营养液加温可以改善腹胀、便秘发生，这和郭嘉等[5,22]的研究结果相同。但对胃潴留发生率进行敏感性分析时，提示结果稳定性不佳，可能是因为各研究间病人的年龄和病情严重程度差异大所导致的，因此这一结论仍需高质量RCT进一步去验证。目前肠内营养液的温度对降低腹胀、便秘、胃潴留发生率的作用机制尚不明确，分析认为原因如下：对于营养状况不佳的危重症病人，温热的肠内营养液能够促进胃肠道血液循环，使小肠平滑肌规律运动，缓解胃肠道痉挛，促进胃液分泌。有研究表明，在加温至37.5 ℃时消化酶的活性最高[6]，肠内营养液加温促使肠道营养的吸收利用，进而改善病人营养状况，并提高胃肠消化能力，加快胃肠蠕动，促进胃内容物的排空，从而减少腹胀、便秘、呕吐的发生。

3.2.3 肠内营养液室温输注可降低重症颅脑损伤病人消化道出血发生率

本研究共有5篇[14,19,21,25,29]文献报告了消化道出血情况，研究对象均为重症颅脑损伤病人。重症病人早期在应激状况下，胃肠道血流供给不足，血液再灌注时产生大量氧自由基，引发炎症反应，诱导细胞凋亡，从而造成胃黏膜损伤[39]。在这个化学反应过程中，温度对其产生的影响不容忽视，即高温会加速氧化过程并加重炎症反应，而低温能够抑制氧自由基的生成[14]。戴利等[40-41]的研究也表明肠内营养液温度与胃黏膜损伤程度有相关性，10～20 ℃的肠内营养液对胃黏膜损伤程度最小，对因缺血灌注再损伤的胃黏膜具有保护作用。本Meta分析结果显示，肠内营养液室温下输注能降低消化道出血的发生率，表明早期肠内营养时在室温下输注对重症颅脑损伤病人的胃黏膜有一定保护作用，使胃肠道炎症反应减弱，从而有效预防胃肠道出血的发生。

3.3 局限性

①本研究纳入的17篇文献质量均为B级，且各研究均未详细阐述随机序列的产生、盲法和分配隐藏的方法，这可能会导致偏倚的发生；②本研究纳入的危重症病人中重症颅脑损伤病人较多，不同疾病病人胃肠道耐受性可能存在差异，且纳入的研究中肠内营养的量和输注速度不一致，可能会导致一些异质性；③由于只检索了公开发表的研究，未检索灰色文献，因此相关研究结论仍需进一步验证。

4 小结

肠内营养液加温输注可有效减少腹胀、便秘发生率，对胃潴留发生率的影响有待进一步验证，但对腹泻、呕吐的发生率无明显影响；对于重症颅脑损伤类病人，早期肠内营养加温输注可能会加重病人胃肠道黏膜损伤，建议在ICU室温下输注可减少其消化道出血的发生。今后研究可以进一步扩大研究范围、使肠内营养输注的量和速度标准化，并开展更多大规模、高质量、多样本的RCT研究，这将为危重症病人应用肠内营养最适温度提供更可靠的证据。