超重和肥胖的2型糖尿病患者二联口服药物治疗的临床疗效分析

陈建霞，代凌，邓川芬，王玲，刘敏，李正宇

泸州市泸县人民医院内分泌科，四川泸州 646100

随着社会的发展预计2045年T2DM全球患病人数将达到7亿[1]。由于饮食及生活方式的变化导致超重、肥胖率明显上升[2]，糖尿病患病率也呈现急剧 上 升[3]，从1994年2.5%上 升 到2017年 的11.2%[4]。超重及肥胖的比例占到了30%[5]。肥胖还是T2DM重要危险因素[6-7]。超重(BMI≥24 kg/m2)的T2DM与BMI正常人相比发病率增高3.5～4.6倍[8]。研究中显示BMI＞25 kg /m2的T2DM的血糖控制较差[9]，心血管事件、死亡风险也明显增高[10]，所以要管控血糖和体质量。指南均建议强化方式降低体质量[11]，但是T2DM患者减低体质量很困难，传统方法是二甲双胍（MET）为一线药物，特别是超重和肥胖患者[12]；随着病程进展MET降糖效果下降，这时需要联合治疗，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂是目前热门药物，除了降糖外，联合MET还有其他获益，恩格列净和维格列汀是代表性的药物，本研究从临床角度分析2020 年5月—2021年 4月泸州市泸县人民医院二甲双胍缓释片分别联合恩格列净74例和维格列汀75例治疗超重和肥胖T2DM患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性分析，研究本院收治的150例二甲双胍缓释片单药治疗血糖不达标，超重或肥胖T2DM患者的临床资料，根据联合用药方式的不同，分为恩格列净组和维格列汀组。在恩格列净组中，1例因不良反应反复发生停药，最终恩格列净组入组74例，男40例，女34例；平均年龄（54.03±8.1）岁，平均HbAIc（8.12±0.84）%，平均体质量（78.85±8.43）kg。维格列汀组入组75例，男38例，女37例；平均年龄（52.9±8.4）岁，平均HbAIc（7.98±0.91）%，平均体质量（79.12±8.31）kg。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较［n（%）］

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①诊断明确的≥18岁超重或肥胖(BMI≥24 kg/m2)的T2DM患者；②已给予了饮食及运动疗法后，只使用了二甲双胍降血糖治疗血糖不达标（HbA1c：7%～10.5%）；③既往未使用减肥药物。

排除标准：①估算肾小球滤过率(eGFR)≥50 mL/（min·1.73 m2）(使用MDRD方程)；②近期内有心血管事件史、多发性内分泌肿瘤史、怀孕、哺乳、意外怀孕、胰腺炎、反复尿路感染、肝肾功能异常、免疫性疾病、精神类疾病或糖尿病急性并发症。

1.3 方法

两组患者已经给予饮食、运动疗法，并口服二甲双胍缓释片（国药准字H20050349；规格：0.5 g/次，2次/d，餐后服用）单药治疗，1 g/d起始，逐渐增至1 500～2 000 mg/d或者患者能耐受最大剂量，维持治疗时间≥1个月，血糖不达标。恩格列净组：二甲双胍缓释片联合恩格列净（国药准字 H20170351；规格：10 mg/次，1次/d，空腹口服），剂量10 mg/d；维格列汀组：二甲双胍缓释片联合维格列汀（国药准字 H20181103，；规格：50 mg/次，2次/d，早晚餐前口服），100 mg/d，分两次口服。观察治疗24周后情况。

1.4 观察指标

1.4.1血糖指标 评估第24周HbA1c较治疗前的变化水平，评估治疗效果：治疗24周后糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）达到血糖标准的患者例数/总例数×100.00%，采集早上7点空腹血液。

1.4.2其他临床指标 评估第24周时FPG、2 hPG较治疗前的变化,并探索治疗24周后BMI、血压[坐位收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）]、晨空腹血脂、尿微量白蛋白肌酐比（urinary albumin-creatinine ratio, UACR）、胰岛素的抵抗指数（insulin resistance index, HOMA-IR）变化。BMI计算公式：体质量/身高2，单位：kg/m2；HOMA-IR计 算 方 法：HOMA-IR=FPG×FINS/22 （FINS：空腹胰岛素水平）；安全评估：药物的不良反应以及低血糖的发生情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血糖水平及HbAlc比较

恩格列净组和维格列汀组治疗24周后FPG、2 hPG、HbAIc 指标均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2；治疗后恩格列净组HbAlc达标率（HbAlc＜7.0%）为55.40%（41/74），维格列汀组为50.66%（38/75）。

表2 两组患者糖代谢指标的变化对比(±s)

表2 两组患者糖代谢指标的变化对比(±s)

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别恩格列净组（n=74）维格列汀组（n=75）t值P值FPG（mmol/L）治疗前9.38±2.49 9.22±3.08 0.767 0.445治疗后（6.95±2.03）a（6.67±1.92）a 1.645 0.102 2 hPG（mmol/L）治疗前14.63±4.15 14.87±4.29 0.983 0.327治疗后（12.32±3.27）a（12.76±3.38）a 1.372 0.172 HbAIc（%）治疗前8.12±0.84 7.98±0.91 1.624 0.107治疗后（7.10±0.75）a（7.20±0.79）a 0.139 0. 890

2.2 两组患者BMI、血压、血脂、UACR变化对比

治疗后两组BMI较用药前降低，恩格列净组体质量、腰围显著低于维格列汀组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后血压（SBP/DBP）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR均较前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3、表4。

表3 两组患者体质指标变化对比(±s)

表3 两组患者体质指标变化对比(±s)

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别恩格列净组（n=74）维格列汀组（n=75）t值P值体质量（kg）治疗前78.85±8.43 79.12±8.31 0.707 0.481治疗后（75.39±7.85）a（77.86±9.23）a 2.485 0.014 BMI（kg/m2）治疗前27.11±1.81 27.53±2.02 1.897 0.060治疗后（25.94±2.27）a（26.87±1.96）a 0.975 0.030腰围（cm）治疗前98.56±7.62 99.48±8.17 1.676 0.960治疗后（96.32±7.98）a（98.54±7.96）a 5.263＜0.001

表4 两组患者血压、血脂、UACR治疗前后指标变化对比(±s)

表4 两组患者血压、血脂、UACR治疗前后指标变化对比(±s)

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别恩格列净组（n=74）维格列汀组（n=75）t值P值续表4组别恩格列净组（n=74）维格列汀组（n=75）t值P值SBP（mmHg）治疗前136.42±10.64 137.52±11.14 0.594 0.554 TG（mmol/L）治疗前3.12±0.68 3.28±0.75 0.972 0.265治疗后（127.48±14.67）a（129.43±13.73）a 1.612 0.986治疗后（2.26±0.45）a（2.34±0.72）a 0.853 0.317 DBP（mmHg）治疗前69.64±11.96 70.42±12.46 0.843 0.618 LDL-C（mmol/L）治疗前3.75±0.58 3.82±0.42 0.784 0.286治疗后（66.73±8.94）a（67.84±9.57）a 0.939 0.582治疗后（2.97±0.49）a（3.08±0.37）a 0.795 0.325 TC（mmol/L）治疗前5.56±1.27 5.66±1.39 1.455 0.148 UACR（mg/g）治疗前29.57±4.68 28.86±6.92 0.622 0.453治疗后（4.23±1.16）a（4.19±1.37）a 0.836 0.281治疗后（24.68±6.65）a（25.65±4.82）a 1.036 0.158

2.3 两组患者HOMA-IR变化对比

HOMA-IR水平两组均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者HOMA-IR治疗前后变化对比(±s)

表5 两组患者HOMA-IR治疗前后变化对比(±s)

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别恩格列净组（n=74）维格列汀组（n=75）t值P值治疗前9.18±1.67 9.30±1.74 1.671 0.097治疗后（6.96±1.74）a（7.04±1.62）a 1.432 0.167

2.4 两组患者不良反应对比

恩格列净组1例（1.35%）出现一过性恶心、呕吐，4例（5.40%）尿频、尿急、尿痛，给予抗感染治疗后症状消失，3例（4.05%）发现尿酮体阳性，给予饮食调控后转阴。维格列汀组2例（2.67%）发生恶心胃肠道不适，给予对症治疗改善，无停药患者；恩格列净组和维格列汀组均未发生严重低血糖，轻度低血糖恩格列净组1例（1.35%），维格列汀组1例（1.33%），低血糖反应恩格列净1例（1.35%）。恩格列净组总不良反应较维格列汀组多，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应比较

3 讨论

肥胖是一种慢性进行性疾病，T2DM的发病风险随着腰围和BMI的增加呈上升趋势，可见两者有着密切的关系[13]。T2DM合并超重或肥胖会加剧血糖控制的难度，导致胰岛素的抵抗性增加，加重糖尿病患者的病情[14-16]，进而产生严重心血管等疾病。许多国家的指南均建议2DM患者一线用药为二甲双胍，该药可以抑制肝糖的输出，增加对胰岛素的敏感性，从而使血糖水平降低,可使早期糖尿病HbAIc水平下降1.2%[17]，在短期内血糖可显著下降，但是并不能阻止胰岛β细胞功能逐渐衰退，不能长期维持有效平稳的血糖水平，如果增加剂量，胃肠道的不良反应的发生风险可能会增加。这时就需要超重和肥胖T2DM及时联合其他药物降血糖治疗。有大量研究证据表明，降低体质量可以降低血糖水平，而且，减重是糖尿病指南中一个非常重要的建议，但在T2DM患者身上，降低体质量的实施情况并不好。尽管如此，在临床中针对超重和肥胖的T2DM选择两联口服药物联合治疗时，需要兼顾血糖和体质量来选择药物。

在本研究中，选择了两种药物联合治疗超重和肥胖的T2DM，可以看出，在超重和肥胖的T2DM不管二甲双胍缓释片联合恩格列净还是维格列汀，治疗后血糖明显改善，还能够降低体质量、血压，改善脂代谢水平，减轻胰岛素抵抗，延缓糖尿病进展。恩格列净是一种口服有效、独立于胰岛素外、高效高选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，是耐受性良好的降血糖药物，减少肾脏对游离葡萄糖的再吸收，降低肾脏的葡萄糖阈值，最终达到葡萄糖从肾脏排泄增加，从而降低血糖，同时还可以降低胰腺β细胞的负荷，如果血糖水平下降，尿中的葡萄糖排泄将减少，可以防止发生严重低血糖，可作为单药治疗，也可以与其他具有互补作用机制的降血糖药物联合降糖治疗，可以改善T2DM患者的血糖水平[18]。除了降血糖外，恩格列净在降低体质量和血压方面也具有一定的优势[19]。维格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可防止胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的胰岛素多肽失活，延长肠促素对营养摄入的活性来改善血糖控制。可以刺激胰岛素释放，减少胰高血糖素分泌，并以葡萄糖依赖的方式改善β细胞功能[20]。它还可以增加细胞对葡萄糖的反应性，而且不会导致体质量增加或增加低血糖风险[21]。根据VERIFY试验的研究表明，在T2DM患者中，早期联合治疗（维格列汀+二甲双胍）比最初的二甲双胍单药治疗能更好地控制血糖[22]。

经过联合治疗第24周两组的血糖达标率明显提高。其中恩格列净组HbA1c＜7%患者比例55.40%，维格列汀组为50.66%。两组均无严重低血糖发生，由此可见两组的降糖效果相当，低血糖风险很低，这与同许多类似实验结果相同[23-25]，这也是这两类降血糖药物的优势。从本研究中得出，恩格列净作为一种联合治疗方法，不仅降低血糖，在体质量、BMI、腰围降低幅度优于维格列汀组，降低体质量在其他研究中也有体现[26-29]，这种优势无疑是超重和肥胖T2DM的最佳选择[30-31]，降低血糖同时减轻体质量，并且还能降低胰岛素抵抗，除此外，还能看到对降低血压的优势[24]。在不良反应方面，维格列汀具有优势，恩格列净组5.33%发生了泌尿生殖道感染[25,32]，其大部分患者通过治疗都能得到改善。

综上所述，恩格列净、维格列汀分别联合二甲双胍缓释片能确切有效地降低超重和肥胖T2DM患者血糖，特别是恩格列净在除降血糖外，在降低体质量方面优于维格列汀，从而可减轻胰岛素抵抗，更有利血糖的控制，减少并发症发生，为超重和肥胖的T2DM患者提供了更好的口服药物联合治疗方案。本研究中高BMI的患者数量偏少，样本数量和观察时间有限，以后还期待长期的观察，以评估该两种药物在降血糖方面的持久性及其他获益。