儿童急性血源性骨髓炎诊断和治疗的研究进展

李杰 白德明 傅刚

儿童急性血源性骨髓炎(acute hematogenous osteomyelitis，AHO)是儿童最常见的骨骼感染。年幼儿童长骨干骺端的独特解剖特征和血液供应特点，使得AHO在临床上成为常见疾病。如果感染破坏了关节软骨和骺板，可导致关节功能受损或肢体不对称生长，出现严重的肢体功能障碍。有研究将急性感染定义为症状持续2周；亚急性感染定义为症状持续 2 周至 3 个月；慢性感染定义为症状持续 3个月以上[1]。北美儿科传染病学会和美国传染病学会指南小组使用了不同的分期[2]，将急性骨髓炎定义为在以前未受感染的骨骼出现临床症状或体征后4周内的感染；慢性骨髓炎定义为一种更持久的、通常是间断的疾病过程。复发可表现为间歇性反复疼痛、肿胀、窦道。

一、AHO 的临床表现

儿童骨髓炎的典型表现包括发热、局部压痛、跛行、拒绝负重或四肢假性麻痹，并可能伴有红肿。最常见的受累部位是下肢和长骨，特别是股骨(23%～29%)、胫骨(19%～26%)、肱骨(5%～13%)、骨盆(3%～14%)和跟骨(4%～11%)[3]。因为任何骨都可能被感染，所以症状可能是多种多样的。尤其是患有骨盆、骶髂关节感染的患者可能会出现一个模糊的症状，包括非特异性的腹部、背部或侧面疼痛。所以彻底的询问病史和体格检查是必要的。12 000例骨髓炎患儿发现临床表现的系统回顾显示，有明确疼痛(81%)、局部症状(70%)、发热(62%)、运动范围减少(50%)、局部负重降低(49%)的情况[4]。

骨髓炎的鉴别诊断包括其他肌肉骨骼感染(例如脓毒性关节炎)、非特异性炎症(例如一过性滑膜炎、幼年特发性关节炎)和肿瘤(例如白血病、尤因肉瘤、骨肉瘤和淋巴瘤)。慢性非细菌性骨髓炎是一种自发性炎症性骨髓炎，主要好发于儿童和青少年。在缺乏高滴度自身抗体及自发反应的淋巴细胞保护的情况下，先天免疫系统被激活，最终导致自发炎症性疾病的发生。因慢性非细菌性骨髓炎和急性血源性骨髓炎有许多相似的早期临床特点，故应提高警惕。

二、AHO 的诊断

1.AHO 的实验室辅助诊断：(1)血液培养、组织培养与AHO诊断的相关性：血液培养尽管诊断率低(10%～50%)；但在给予抗生素前应始终获得血液培养标本。如果培养阳性，可考虑每48 h重复1次，直至培养变为阴性。建议对标本常规进行革兰氏染色。在没有病史的情况下(如免疫功能低下)，常规真菌抗酸杆菌培养可能是不必要的[5]。一项来自4项欧洲的AHO儿童研究的汇总分析显示，血培养阳性率为 21.5%(95% 置信区间为 10.9～34.5)[6]。在一项包括 286 例仅由金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的骨关节感染儿童的系列研究中，155 例(54.2%)的血培养结果呈阳性[7]。血培养污染(假阳性结果)的发生频率很低，通常少于培养物的 5%。即使获得骨骼培养标本，血液培养有时也会提供唯一的微生物阳性结果。持续血液培养阳性可能与深静脉血栓形成(DVT)有关。Ligon等[8]报道的466例AHO儿童中，28例(6%)患有DVT；有DVT 的血培养阳性率明显高于无DVT的患者。所有28例DVT患者均为金黄色葡萄球菌感染。DVT的存在还与持续存在的菌血症和疾病的严重程度有关。在开始使用有效抗生素后获得的血液培养物的阳性率通常在使用抗生素数小时后迅速下降。血培养的主要不良反应与静脉穿刺有关。与血培养标本相比，直接取自骨、脓肿的标本微生物阳性率达64%～87%[9]。与外周血培养不同，深层培养通常在72 h内不受先前使用抗生素的影响[10]。血培养阳性可以指导抗生素的选择，而无需依赖骨活检。血培养阴性骨髓炎的儿童可以与血培养阳性疾病的儿童进行类似的治疗，具有良好的长期疗效[11]。核酸扩增技术对先前培养阴性样本的作用和敏感性的提高可能会进一步影响未来的治疗。实时聚合酶链反应(PCR)和rRNA等核酸扩增方法的作用也在不断发展，尤其是越来越多的文献支持金氏假丝酵母菌是4岁以下儿童培养阴性骨关节感染的重要原因[12]。因此，液体和组织样品应直接接种到培养瓶中，以增加产量。此外，可将培养阴性标本进行进一步的分子检测，以更好地确定潜在的感染病原，并指导抗生素的选择。这可能对接种量低、怀疑难以培养的微生物或以前使用过抗生素的患者最有用。(2)AHO患儿外周血中白细胞特点：急性骨髓炎患儿外周血中白细胞(WBC)计数可升高，但大多在正常范围内。研究数据表明只有35%的患者入院时白细胞计数升高，并且与治疗效果相关性很低[13]。WBC计数诊断AHO的准确性低于CRP。尽管WBC计数对AHO诊断的准确性很低，但WBC提供的信息可以为疑似或确诊AHO的儿童提供重要的辅助决策信息。贫血和反应性血小板增多在一些AHO患儿的表现中可以看到[14]。(3)AHO患儿外周血中C反应蛋白特点：相比之下，81%～98%的患者C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高。CRP在感染发生后6 h内上升；在48 h可达到顶峰；在7～10 d后开始下降，部分恢复正常[15]。CRP的半衰期很短，只有19 h；这使它在监测治疗效果和指导治疗中成为了最灵敏的指标。较高的CRP值可以区分病程复杂的感染或提示并发脓毒症性关节炎，在98%的儿童骨关节感染时升高，在3 d时达到100%。建立在实验室分析和体格检查基础上的临床预测算法和分类有助于根据致病微生物、疾病严重程度和并发症风险对疾病进行分析[16]。患有骨髓炎加细菌性关节炎的儿童的平均 CRP 值高于单独患有骨髓炎的儿童[17]。(4)AHO患儿外周血中红细胞沉降率特点：红细胞沉降率(ESR)在20世纪70年代成为处理儿童AHO的一项常用测试，主要是作为一项系列测量用于指导AHO的治疗持续时间。91%～95%的患儿ESR在3～5 d达到顶峰，3周后恢复正常[15]。ESR对骨关节感染的特异性较低。自20世纪90年代中期开始，随着CRP使用的增加，ESR在北美AHO患儿中的使用似乎有所下降。ESR与CRP在诊断儿童AHO方面的功能相似，其预测值因所使用的不同临界值而异。ESR联合CRP可提高诊断AHO的敏感性和阴性预测值，但CRP和ESR用于诊断目的的具体阈值和总体临床效用仍不确定。急性感染时ESR升高慢于CRP，治疗适当时ESR降低慢于CRP,故ESR不再常规用于诊断儿童AHO。(5)AHO患儿外周血中血浆降钙素原特点:血浆降钙素原(PCT)，一种血清学标志物，细菌内毒素时它会选择性地增加[18]。虽然有限的研究已经证明了其对骨关节感染的敏感性(85%)和特异性(87%)，但可能并不优于CRP[19]。PCT 作为儿童AHO诊断测试的现有研究显示出多种方法学局限性，导致PCT无法用于诊断骨关节感染。作为儿童AHO的诊断测试，目前可用的证据并未显示PCT优于CRP或ESR，但PCT在确定患者全身感染程度方面意义显著[3]。

2.AHO的影像学辅助诊断:(1)X线在AHO诊断中的应用:X线片一直是儿童AHO常用的检查方法。在初次出现时，平片的主要和重要价值是识别或排除其他病理状况，例如骨肿瘤或骨折。3项系统评价研究显示，平片检测AHO的敏感性范围为16%～20%，而特异性范围为80%～100%[20]。在症状持续时间延长的儿童中，平片更有可能发现异常的骨骼。症状发生后3～10 d内，软组织肿胀和骨骼周围脂肪丢失可能很明显。骨膜增厚、局灶性骨质减少或溶骨性病变，需要 30%～50% 骨丢失才能在X线平片上检测到。通常直到症状发作后10～20 d才明显。硬化症是一个发现相对较晚的症状(发病后21 d)。因此，X线片对AHO存在的敏感性随着时间的推移而增加。平片容易获得，辐射剂量低，成本相对较低，患者不需要镇静。(2)MRI在AHO诊断中的应用：磁共振成像(MRI)被越来越多的学者认可为评估骨髓炎的金标准。它对指示骨髓炎的早期骨髓和软组织水肿敏感，可以更好地检测相关的骨内和骨外并发症，如脓肿、败血病关节炎和DVT[21]。8 项研究显示，MRI对诊断AHO的敏感性为 81%～100%，特异性为 67%～94%，使用钆对比剂的MRI比不使用对比剂的 MRI的灵敏度略高，阳性预测值范围为 80%～93%，但在患有镰状细胞病的儿童中可能略低(在一项研究中为 76%)[2]。MRI可以检测骨膜下和邻近软组织脓肿以及窦道，提示伴随脓毒性关节炎的关节周围高信号变化。而且MRI不使用电离辐射。就诊时AHO的MRI 解读不受先前手术干预的影响。然而，假阳性 MRI结果可能是由于非感染性炎症性疾病、骨折或骨应力反应产生。MRI具有潜在的负面影响。执行MRI所需的时间长，通常需要对幼儿进行镇静。使用镇静剂行MRI可能会导致成像延迟，也可能导致所需的临床决策(包括手术干预)出现不良延迟。为了减少延迟，正在评估有限或快速序列MRI和全身MRI程序，但尚未得到验证或常规可用。(3)CT在AHO诊断中的应用:计算机断层扫描(CT)在未导致骨骼破坏、骨质缺损的骨髓炎患儿中作用有限。CT涉及高剂量的辐射，并降低了骨髓和软组织病理的敏感性[22]。CT需要大量的辐射暴露，尽管检查时间短(通常不需要镇静)，而且通常容易获得。CT成像比MRI更及时。与平片可能在1～2周内不会显示改变类似，CT对AHO早期的敏感性尚未明确，但可能低于MRI。MRI可以在感染过程中早期识别骨髓水肿。CT影像可能比MRI更好地显示皮质骨破坏或骨内气体，但这些发现在儿童AHO中并不常见。(4)超声在AHO诊断中的应用：超声(US)可以检测骨膜下和软组织积液，但不能提供骨或骨髓本身的评估。当症状出现超过1周时，可以检测到骨皮质不规则。超声有助于评估邻近的脓毒性关节炎(特别是髋关节)或检测骨膜下和软组织脓肿[23]。超声可用于指导诊断性或治疗性抽吸这些液体，然而它的敏感性和特异性都很低，在怀疑骨髓病变的患者中，MRI检查是必要的。(5)骨扫描在AHO诊断中的应用:18F-2-氟-2脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射型计算机断层显像(PET)/CT骨扫描作为最新的影像学检查方法，融合了解剖结构显像与功能代谢显像技术，能反映人体内葡萄糖的代谢情况。研究表明，18F-FDG PET/CT可用于骨感染的诊断和疗效评估。荟萃分析结果显示，18F-FDG PET和PET/CT诊断慢性骨髓炎的灵敏度和特异度分别为 92.3%、92.0%，优于其他影像学检查[24]。研究显示，PET/CT的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、准确度分别是88%、76%、76%、89%、82%，相比单独PET检查更准确[25]。而联合PET/CT和MRI对骨髓炎诊断的准确度可达100%[26]。疑似骨髓炎患者的骨扫描不应在症状史少于24 h的情况下进行，因为在该时间段之前，扫描可能对检测异常不太敏感。因为骨扫描价格昂贵，目前还不能作为AHO患儿的常规诊断方法。对于不能行MRI检查的患者，或在AHO的多发病灶和鉴别诊断中，其作用越来越受到重视。

三、AHO 的治疗

1.AHO 治疗的抗生素选择:在明确具体病原菌感染前，急性骨髓炎的治疗以经验性抗菌药物使用为主，使用经验性抗生素应在采集血液培养和组织样本后开始。经验性治疗应考虑患者年龄和病情(疾病严重程度、危险因素和免疫状态)、局部流行病学模式、分离株的抗生素敏感性。最初的抗生素治疗应覆盖革兰氏阳性菌(尤其是金黄色葡萄球菌)，未接种β型流感嗜血杆菌疫苗的患者也应该覆盖。在MRSA的高发区，万古霉素和克林霉素可用于初始治疗。如果克林霉素耐药是常见的，那么万古霉素是第一选择，尽管它可能具有较差的骨渗透性。如果革兰氏染色显示这些微生物，或者初步检测不确定，则应添加革兰氏阴性覆盖率的检测[27]。可根据血培养或穿刺液培养和药敏结果更换抗生素。

2.AHO抗生素治疗的时间:关于静脉输注抗生素的时间，一直是一个极具争议的话题。美国传染病学会现行的指南建议静脉输注抗生素至少3～4周[2]。有学者认为，在以下情况下，可能需要更长的治疗时间：(1)MRSA或杀白细胞素(Panton-Valentine leukocidin，PVL)感染；(2)新生儿和幼儿患病；(3)治疗效果出现缓慢、不良或存在并发症；(4)骨盆或脊柱受累[28]。有的学者的标准做法是在医院内静脉注射抗生素4～6周。每隔1～2周进行1次临床和实验室重新评估，直到恢复正常。如果病情没有好转，应怀疑有残余感染病灶(如脓肿或死骨)[29]。

从静脉使用抗生素到转向口服抗生素的时间，仍然缺乏统一共识。一般认为如果CRP水平在开始治疗后的20 d内恢复正常，并且有证据表明临床症状持续改善(必须符合所有标准)，应评估定性和定量变量的组合。如患者临床状态良好、局部体征改善、体温下降、CRP值<2～3 mg/dl，可以开始口服抗生素治疗。临床改善可能包括：(1)24～48 h内体温不高于37.2 ℃；(2)症状改善；(3)CRP从最大值下降约30%～50%；(4)没有可疑并发症出现；(5)不是感染毒力强的细菌感染，尤其是MRSA或 PVL阳性；(6)阴性血培养[30]。

3.AHO的外科干预:有研究表明，高达90% 的早期AHO患者可以通过抗生素的保守治疗治愈，尤其是在症状出现的最初几天开始使用抗生素时。但是，如果患者在几天内对抗生素治疗没有反应或怀疑有并发症，则应考虑手术。目前，对外科引流的需要、范围和时间缺乏共识。在进行引流前，以下几点很重要：(1)抗生素治疗后的临床反应：持续发热总时间大于72～96 h或体温正常后再次发热;(2)骨膜脓肿、持续发热和CRP升高的患者可能需要手术引流;(3)脓肿的大小和位置，例如靠近生长板；尽管即使脓肿>3 mm也可能仅使用抗生素就有良好的结果;(4)MRSA或PVL伴MRSA感染可能会需要手术干预[31]。

为使病儿能耐受手术，术前应采取以下措施，改善全身情况：(1)全身应用足量、敏感的抗生素控制感染。(2)全身情况衰弱、贫血、病情重危或有中毒性休克者，应积极输血、输液，纠正脱水、酸中毒等，待病情好转后手术。(3)将病肢作牵引或石膏或支具外固定制动，抬高患肢。

外科治疗的基本操作包括：使用以最大压痛点为中心的切口；释放软组织和骨膜下的脓液；切除坏死的软组织。一般认为，钻孔可以降低干骺端的髓内压力，从而改善血液流动。引流出脓性物质以降低髓腔内压力，利于刮除坏死组织，进行灌注冲洗，也可以进行病原学和病理学检查。有的学者建议在钻孔的基础上行局部骨质的开窗，能进一步增加引流，但是因为存在局部骨质缺损范围扩大，引流管易堵塞等问题，目前使用存在争议。是否做髓腔内搔刮也是存在争议的。有的学者认为搔刮可能会造成感染的扩散，对正常骨组织造成破坏；也有学者认为应该充分搔刮，去除病灶并贯通引流部分。

负压封闭引流(vacuum sealing drainage，VSD)最早用于治疗慢性伤口。研究显示，与传统置管冲洗相比，VSD引流管发生堵塞及漏气概率较小，治疗期间无需换药，术后护理更为方便，患儿痛苦小。使用病灶开窗清创联合VSD引流的治疗持续时间、手术次数、住院时间和复发率可显著减少。病灶开窗清创联合VSD引流可以减少残留细菌的繁殖并破坏细菌繁殖的微环境，同时为骨缺损的修复创造了相对洁净的微环境，从而提高了骨髓炎的感染控制率[32]。AHO的患儿多伴有深部组织感染，有的有局部脓肿，如果没有彻底的手术清创，负压引流可能无法引流通畅，导致脓液无法引流干净。相反，负压会进一步刺激伤口缺氧缺血，厌氧菌加速繁殖，进而加速周边健康组织的感染与坏死，后果很严重。

为减少全髋假体置换后的感染，可将青霉素、红霉素和庆大霉素掺入骨水泥中。把凝聚前骨水泥制成直径3～10 mm的小球，称之为念珠。念珠可单个使用或多个以缝线串起使用，填入感染性骨骼清创后的空腔中，以方便后期取出。运用庆大霉素的骨水泥念珠的治愈率为91.4%[33]。

急性骨髓炎的治疗以一期控制感染为主要目的，膜诱导技术(masquelet 技术)在二期骨缺损的修复中研究较多。研究表明，该技术中植入的聚甲基丙烯酸骨水泥通过诱导周围软组织进行包绕成膜，所形成的膜具有极高的血管化特征，并同时能分泌、释放血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白以及其他多种骨生长因子。除此之外，提取分离出的诱导膜成分中发现，该分离物具有能够使骨髓干细胞增殖和分化的功能。因诱导膜所具备的种种生物特性，使得二期骨缺损区域进行松质骨植骨后，骨质得以实现快速修复、增生、塑形。也有人把生物材料与抗生素联合制备，填充于病灶处。因生物材料具有组织兼容性和骨传导性并可吸收不需要二次取出。

有研究将含有4%妥布霉素的α-半水硫酸钙材料运用于长骨骨髓炎未成年患者。对12例慢性骨髓炎患者行一次性手术治疗，包括病灶清除及生物抗生素材料填充。结果显示，含有抗生素的生物材料有可能减少手术次数，减少手术并发症，同时保持较高的感染根治率。该方法感染根治率为86 %～100 %；骨愈合率为87.5 %～100 %[34]。

儿童AHO所导致的骨骼生长障碍和肢体畸形一直是临床上治疗的难题。减轻并发症和获得良好预后的最有效的办法就是早诊断、早治疗。在临床工作中，应通过对患儿仔细的临床查体和详细病史的询问，注意患儿局部非外伤性疼痛症状、皮温增高持续状态，患肢拒动等表现；结合实验室检查和影像学检查，可明确诊断。在AHO确诊后采用经验性抗生素治疗，并根据血培养或组织培养更换敏感的抗生素，必要时需要手术治疗。目前治疗方法的多样性间接反应了儿童AHO治疗的复杂性。对每个患儿进行系统评估，包括感染病菌种类、感染部位、脓肿范围大小、是否接近骨骼生长区域、治疗后的显效时间和症状缓解程度，都是要考虑的因素。随着研究的深入，新的诊断和治疗方法不断应用于儿童AHO中，可能会为儿童AHO的治疗带来新的转机。