代谢异常与椎间盘退变相关性研究进展

祁志超 魏富鑫

椎间盘退变(intervertebral disc degeneration，IVDD)可引起腰腿痛和肩颈痛，对患者的生活造成严重影响。随着人口老龄化程度的加剧，肌肉骨骼疾病发病率逐年增加。其中腰痛尤为严重，全球发病率达9.4%，近10年与之相关的医疗费用增长43%，严重影响了相关人群的生活质量，并给社会造成巨大经济负担[1-2]。IVDD受多种因素影响，包括年龄、生活方式、外伤、应力和遗传等，但确切机制仍不明确。目前研究的方向多集中于髓核细胞衰老、细胞因子及炎性介质、生物力学、凋亡和遗传等因素，机体代谢与IVDD之间关系的研究较少。有研究结果显示，机体代谢性疾病与IVDD有关[3]。在此对血糖、血脂及其他机体代谢指标与IVDD关系的研究进行系统回顾，以期为该领域的深入研究提供思路。

一、糖代谢与IVDD的相关性

(一)流行病学研究

随着经济的发展，糖尿病患病率不断增长。现有研究结果显示，糖尿病与骨关节疾病的发生相关，糖尿病可显著增加骨与软骨疾病的发病风险[4-5]。椎体、椎间盘及软骨终板共同构成脊柱运动结构单元，糖尿病可导致相关结构的病变。一组对社区人群构成的纵向队列跟踪研究的结果显示，糖尿病患者的腰椎间盘更易产生退变，4年内退变率为非糖尿病患者的1.6倍，且退变多发生于L4-5和L5-S1[6]。另有学者通过对IVDD患者磁共振成像资料的分析发现，糖尿病患者的腰椎软骨终板发生Modic改变的概率更高，为非糖尿病患者的1.37倍[7]。糖尿病所致的高血糖状态还可加速腰椎管狭窄症患者的黄韧带弹性蛋白降解[8]。糖尿病引起的微血管改变影响患者腰椎术后功能改善，而长期术后随访结果表明，糖尿病并不增加腰椎间盘术后再手术风险[9-10]。

(二)基础研究

1.血糖与营养障碍以及IVDD的关系：椎间盘是人体最大的无血管组织，由纤维环和髓核构成，其营养代谢途径主要包括纤维环途径和终板途径。纤维环途径是由外层纤维环提供营养；终板途径是依靠毛细血管丛与终板微孔向内层纤维环和髓核供应营养。糖尿病会导致微动脉狭窄，减少对应组织营养供应，加速原有退变[11]。有研究结果表明，高糖以剂量和时间依赖性方式，显著增加细胞内活性氧积聚，损伤细胞线粒体，引起大鼠软骨终板凋亡，高糖还可促进大鼠软骨终板中增强长链非编码RNA——肺腺癌转移相关转录子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)的表达，当敲除MALAT1基因后，软骨终板中总p38蛋白和磷酸化p38蛋白表达显著减少，细胞凋亡受到抑制，提示MALAT1基因可能成为治疗或延缓糖尿病患者IVDD的重要靶点[12-13]。

2.血糖与脊索细胞以及IVDD的关系：脊索由中胚层发育而来。脊索细胞是胚胎发育过程中脊索的残留物，可参与髓核的形成和维持。人的椎体和椎间盘在20岁之前发育成熟，之后脊索会逐渐退化消失，因而脊索细胞从髓核中消失被认为是IVDD的起点[14-15]。有研究结果显示，糖尿病大鼠模型的脊索细胞过度凋亡，凋亡程度远高于同期正常大鼠，且向纤维软骨细胞分化增多，高糖抑制幼年大鼠脊索细胞增殖，刺激脊索细胞线粒体产生活性氧，凋亡相关指标caspase-9和caspase-3显著升高，细胞色素C和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等表达显著增加[16-17]。Park等[18]证实，高糖诱导p16-pRB通路加速激活是幼年大鼠脊索细胞衰老和IVDD的主要原因。

3.晚期糖基化终产物与IVDD的关系：晚期糖基化终产物(advanced glycation endproducts,AGEs)是蛋白质和脂类非酶糖基化后生成的多种不同物质的总称。既往研究结果提示，AGEs的增加与IVDD可能存在相关性[19-20]。随后Song等[21]在人髓核细胞中发现，AGEs与AGEs受体(receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)结合，通过RAGE/核因子κB途径诱导髓核细胞生成活性氧，并引发内质网钙动员，从而引起髓核细胞炎症反应，促进IVDD。Luo等[22]通过阻断髓核细胞内质网的钙离子通道，减缓了由AGEs引起的细胞凋亡，验证了内质网钙动员过程对IVDD的影响。Wang等[23]的研究结果表明，在高糖环境下，AGEs可增加髓核细胞中含溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)的分泌，诱导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和核因子κB信号通路MMP-13表达增强，阻碍细胞外基质代谢，并增加自噬促进IVDD。

4.血糖与细胞自噬、凋亡以及IVDD的关系：细胞自噬是细胞自我降解的途径之一。既往研究结果显示，糖尿病与椎间盘髓核细胞自噬和凋亡存在密切关系[24]。Zhang等[25]的研究结果表明，高血糖可以抑制大鼠髓核细胞中Sirt1蛋白的表达及其活性，减少Sirt1蛋白的保护作用，影响髓核细胞凋亡。不仅是髓核细胞，高血糖还可以影响纤维环。高血糖通过剂量和时间依赖方式影响氧化应激过程和端粒酶活性，增加纤维环细胞损伤[26]。Shan等[27]的研究结果显示，高糖培养可显著增加caspase-3和caspase-9的活性，上调单克隆抗体bax、caspase-3蛋白和裂解DNA修复酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)的表达，下调bcl-2基因的表达，通过调节JNK通路和p38MAPK通路促进纤维环细胞凋亡，并呈糖浓度依赖性。AGEs也可通过增加细胞凋亡促进IVDD。高糖是否全部通过AGEs途径诱导IVDD尚不明确。

二、血脂和肥胖与IVDD的相关性

(一)流行病学研究

血脂异常与IVDD密切相关。Longo等[28]对腰椎间盘突出症患者与同期半月板损伤患者的血脂水平进行了比较，结果显示，腰椎间盘突出症患者的甘油三酯和总胆固醇水平更高，分别为半月板损伤患者的1.2和1.1倍。另有研究结果显示，腰椎间盘突出症患者中甘油三酯水平高者占33%，总胆固醇水平高者占31.4%，低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平高者占29.1%，比例均远高于正常人群[29]。与高血糖相同，高血脂和高体脂含量也可导致腰椎磁共振表现的改变。有学者报道，高血脂患者椎体脂肪增加可导致椎间盘含水量下降，同时增加终板发生ModicⅡ型改变的风险[30-31]。体质量指数大是否为IVDD的危险因素尚不明确。Zhou等[32]的研究结果显示，体质量指数与IVDD呈正相关。另有研究结果显示，IVDD和疼痛治疗效果与年龄相关，与体质量指数无关[33-34]。

(二)基础研究

1.血脂和肥胖与炎症反应以及IVDD的关系：血脂和脂肪与炎症反应在IVDD中的作用尚不明确。Zhang等[35]的研究结果显示，高血脂大鼠椎间盘中凝集素和Ⅱ型胶原表达明显减少，白细胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、MMP-13、低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)和p65蛋白的表达显著增加，进一步的逆转录聚合酶链反应和Western blot检测分析结果显示，高血脂大鼠MMP-13和MMPs组织抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,TIMP-1)mRNA和蛋白表达水平均高于正常大鼠，表明高脂血症可致大鼠IVDD进程加重。James等[36]对腰椎间盘突出症患者进行了研究，结果显示高体脂患者硬膜外脂肪和多裂肌脂肪浸润程度比低体脂患者高54.6%，且TNF-α、脂联素和一氧化氮合酶等炎性指标的表达显著高于低体脂患者，脂肪浸润程度与炎症状态失调相关。另一方面，Cui等[37]的研究结果显示，在大鼠和人体组织中内脂素可降低髓核细胞Ⅱ型胶原和聚集素的表达，增强MMP-3的表达，并通过JNK/ERK/p38-MAPK信号通路诱导髓核细胞表达IL-6，促进炎症反应。

2.脂蛋白与IVDD的关系：肥胖和血脂异常往往伴随着多种脂蛋白的异常变化，不仅是心血管疾病的危险因素，也会通过改变血液供应和组织代谢等方式影响骨和软骨。Li等[38]的研究结果显示，氧化型LDL(oxidized LDL，ox-LDL)及其受体1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1)在非退变和退变的人椎间盘中均有表达，ox-LDL通过LOX-1上调MMP-3，诱导IVDD，ox-LDL和LOX-1在髓核和软骨终板的表达，与组织退变程度呈正相关，但与纤维环退变程度无关。Beierfuß等[39]的研究结果显示，当纯合子成年兔ApoE基因敲除后，动脉粥样硬化风险显著增加，直接导致腰椎滋养动脉供血减少，椎间盘营养供应障碍，髓核活细胞数减少，加速IVDD进展。Zhang等[40]对ApoE基因敲除小鼠进一步研究的结果显示，其软骨终板中形成异位骨，纤维环和髓核中糖胺聚糖含量减少，胶原蛋白在髓核细胞中表达减少，髓核生物活性显著降低，髓核细胞凋亡显著增加。以上研究结果提示，LDL促进IVDD进展，ApoE抑制IVDD进程。

3.瘦素与IVDD的关系：瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，其在血清中的含量与体脂呈正比。瘦素在骨重塑中具有类似生长因子的刺激作用，人的纤维环和髓核中也存在瘦素及其受体[41]。在大鼠椎间盘中，瘦素以剂量依赖性方式促进髓核细胞无效增殖[42]。Li等[43]的研究结果显示，瘦素受体(OBRa和OBRb)的mRNA在髓核细胞中的表达程度与体质量有关，瘦素通过JAK/STAT3、PI3K/Akt或MEK/ERK磷酸化激活信号通路诱导人髓核细胞周期蛋白D1的表达和增殖，引起细胞周期从G1期向S期转变，促进细胞无效增殖。瘦素还可诱导髓核细胞中聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)的表达，从而削弱凝集素的表达，影响细胞外基质和组织的稳定性[42-44]。Segar等[45]对牛椎间盘的研究结果显示，在炎症环境中，瘦素可诱导产生更多的一氧化氮和MMPs并增强促炎细胞因子，加重炎症环境。小鼠实验结果则表明，瘦素受体早在胚胎期的脊索细胞中就可表达[46-47]。

4.其他血生化物质与IVDD的关系：(1)钙和磷：正常人外周血中钙和磷的含量一般保持稳定，出现异常则会引发骨和软骨疾病，但尚无确凿证据表明钙和磷异常会导致IVDD。Zhao等[48]对腰椎间盘突出症患者血清中钙、磷、钾、钠和镁等常量元素以及锌、铁、铜和硒等微量元素的浓度结合磁共振成像图像进行分析，结果显示，仅血钙浓度与IVDD程度呈负相关，磷等其他元素含量与IVDD程度无关。Withanage等[49]通过病例对照研究发现，腰椎间盘突出症患者血25-羟基维生素D水平明显低于正常人，但血钙水平与正常人无差异。(2)铁蛋白：铁蛋白是一种铁离子储存蛋白，广泛存在于身体各脏器。既往研究结果显示，铁蛋白可介导细胞凋亡，腰椎间盘突出症患者血清铁蛋白含量高于正常人[50]。Zhang等[51]的研究结果亦显示，IVDD大鼠血浆铁蛋白含量显著高于正常大鼠，血红素加氧酶1水平升高，铁蛋白沉积参与IVDD进程。体外实验结果进一步证实，在氧化应激过程中细胞内铁蛋白水平明显增加，核受体共激活因子4向自噬小体转运更多的铁蛋白，以致铁蛋白自噬增强、分解增加，释放大量游离铁，游离铁直接激活细胞氧化应激，诱导椎间盘纤维环和髓核退变[52]。(3)尿酸：人体内的尿酸是外源性嘌呤和内源性嘌呤代谢的终产物[53]。尿酸在生理浓度时是一种抗氧化剂，过低或过高浓度的尿酸对人体有负面影响[54-55]。现有研究结果表明，高血尿酸会影响骨代谢，增加骨折风险，诱导关节炎形成[56]。Yang[57]等将接受手术治疗的腰椎间盘突出症患者与同基线水平接受关节镜手术治疗的膝关节外伤患者的血尿酸进行比较，结果显示，血尿酸较低与较高皆为腰椎间盘突出症的危险因素。血尿酸水平与腰椎间盘突出症患病率呈“U”型曲线关系，即低浓度和高浓度血尿酸均为IVDD的危险因素。

三、总结与展望

目前，血糖与IVDD关系的研究较多，也较为完善。而血脂和肥胖对IVDD的影响多样而复杂，其中ox-LDL/LOX-1通路是否介导椎间盘纤维环退变仍不明确，相关信号通路仍需进一步研究。瘦素、铁蛋白与IVDD的关系已初见端倪，后续可进一步深入研究。

无论是糖类还是脂质，多数机体代谢物质对组织退变的影响均会通过氧化应激途径实现，尿酸也不例外，但却表现出双重属性，相关流行病学报道也较少，动物层面和细胞层面的研究尚未开展。未来可就尿酸与IVDD的关系展开新的研究。