外用他克莫司治疗外阴硬化性苔藓疗效及安全性的Meta分析

张丹林 吴然 李倩 彭超 袁芳草

【摘 要】目的 評价外用他克莫司治疗外阴硬化性苔藓的疗效与安全性。方法 检索建库至2022年4月30日EMbase、PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网及万方数据库关于外用他克莫司治疗外阴硬化性苔藓的随机对照研究文献。经筛选文献、数据资料提取后，使用Stata15.1软件进行合并分析，并进行亚组分析。结果 共检索到1项随机对照试验和4项单臂临床研究，患者116例。Meta分析显示，总有效率为50%（95%CI：0.22～0.78，P=0.000）。亚组分析显示，不同年份、年龄、研究类型、疗程的总有效率之间差异均有统计学意义（P<0.05）。儿童VLS报道的总有效率为87.50%，高于成人的42.70%（95%CI：0.743～1.007）；2010年后报道的总有效率为60.10%，高于2010年前的42.70%（95%CI：0.059～1.144）；单臂试验报道的总有效率为55.00%，高于RCT试验的32.10%（95%CI：0.059～1.144）；疗程8周以内报道的总有效率为20.00%，高于疗程8周以上的50.56%（95%CI：0.233～0.867）；出现灼热、瘙痒2症的不良反应率为43.00%（95%CI：0.24～0.61）。结论 根据目前现有研究，外用他克莫司是治疗外阴硬化性苔藓的一种有价值且安全性良好的二线治疗。

【关键词】外阴硬化性苔藓；他克莫司；单臂试验

中图分类号：R751.05 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2022）24-0025-05

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Topical Tacrolimus in the Treatment of Vulvar Lichen Sclerosus

ZHANG Dan-lin1， WU Ran2， LI Qian1， PENG Chao1， YUAN Fang-cao1

（1.The First Clinical Medical College of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002， Guizhou， China； 2.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550001， Guizhou， China）

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus. Methods Search EMbase， PubMed， Cochrane Library， CBM， CNKI and Wanfang Database for randomized controlled trials of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus up to April 30， 2022. After literature screening and data extraction， Stata15.1 software was used for combined analysis and subgroup analysis. Results A total of 1 randomized controlled trial and 4 single-arm clinical trials involving 116 patients were retrieved. Meta-analysis showed that the total effective rate was 50%（95%CI：0.22-0.78， P=0.000）. Subgroup analysis showed that there were significant differences in the total effective rates of different years， ages， study types and courses of treatment （P<0.05）； the total effective rate of VLS in children was 87.50%， which was higher than 42.70% in adults （95%CI：0.743-1.007）； the total effective rate after 2010 was 60.10%， which was higher than 42.70% before 2010 （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported by the single-arm clinical trial was 55.00%， which was higher than 32.10% of the RCT test （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported within 8 weeks of treatment was 20.00%， which was higher than 50.56% of more than 8 weeks of treatment （95%CI：0.233-0.867）； the adverse reaction rate of burning and itching was 43.00% （95%CI：0.24-0.61）. Conclusion According to the current research， topical tacrolimus is a valuable and safe second-line treatment for vulvar lichen sclerosus.

【Key words】Vulvar sclerosing lichen； Tacrolimus； Single-arm clinical trial

外阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus，VLS）是一种原因不明的慢性复发性炎症性疾病。此病以外阴及肛周皮肤白斑及剧烈瘙痒为主要表现。其发病机制主要与自身免疫、遗传易感倾向及内源性性激素水平低等有关[1]。局部治疗以外用免疫抑制药物为主，如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂。他克莫司，属钙调磷酸酶抑制剂类，通过抑制T细胞活化发挥免疫调节和抗炎活性的作用。与局部糖皮质激素相比，两者皆可改善色素减退，但前者不抑制胶原合成，从而不会引起皮肤萎缩和激素依赖性皮炎，故他克莫司已成为局部糖皮质激素安全有效的替代药物。目前为止，治疗外阴硬化性苔藓唯一有效的方法是用强效和超强效的局部糖皮质激素治疗[2-5]。而近年来陆续有研究报道外用他克莫司可成功治疗VLS，但鉴于样本量小，有效率及安全性有待商榷。因此，本研究对外用他克莫司治疗外阴硬化性苔藓的疗效与安全性进行系统评价，以期为外用他克莫司的进一步临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“tacrolimus、vulvar lichen sclerosus”为英文检索词，检索Cochroane Library、PubMed、EMbase等国外数据库，以“外阴硬化性苔藓、外阴白斑、外阴营养不良、外阴干枯病、外阴白色病变、他克莫司、普特彼”为中文检索词，检索中国生物医学文献数据库、中国期刊网数据库及万方数据库等国内数据库，检索时限为建库至2022年4月30日。检索的文献采用EndnoteX9.1软件进行管理。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型：语种为中、英文的随机对照试验及单臂试验；②研究对象：明确诊断的VLS患者；③干预措施：他克莫司作为单药治疗或者联合其他药物治疗；④结局指标：主要结局指标：总有效率（包括治愈、显效、有效）；次要结局指标：VAS评分、不良反应。排除标准：①文献类型为会议、病例报告、评论、系统综述、荟萃分析；②研究对象为动物或体外实验；③文献质量较差，如试验设计欠妥、论证不严谨的文献；④重复发表的研究。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据纳除标准筛选文献，依次阅读题目、摘要、全文，最终确定符合标准的文献，并独立进行数据提取并交叉核对，如遇分歧则进行讨论或请第3名评价员定夺。提取数据信息包括作者姓名、发表年份、研究类型、样本量、年龄、结局指标等。

1.4 文献质量评价 随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具进行文献质量评价[6]，任何一项被评估为高风险代表该研究为高风险，≤2项被评估为“不明确”则该研究的风险为低风险，>2项被评估为“不明确”则该研究的风险不明确[7]。单臂试验采用MINORS条目进行文献偏倚风险评估[8]，选取针对无对照组前8条项目，评分的标准如下：0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息。

1.5 统计学方法 采用Stata15.1软件进行统计分析。对文献数据进行异质性q检验（检验水准为0.1），若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型；若P<0.1，I2≥50%，则选用随机效应模型，检验水准α=0.05。由于本文为单臂试验Meta分析，故仅计算结果的均数、率（%）及其95%可信区间（CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索文献共129篇，剔除重复文献后得到93篇，阅读标题和摘要后纳入12篇，通篇阅读后最终纳入5篇文献[9-13]（1篇中文，4篇英文），纳入患者116例。检索流程及结果见图1。所有文献均报道了总有效率、不良反应。

2.2 文献基本特征与质量评价结果 纳入的研究中，每项研究均来自不同国家，包括意大利、希腊、英国、中国、加拿大，这些研究的疗程为8周～2个月，1项为随机对照试验，4项为单臂临床试验。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1有效率 所有研究均报道了总有效率，P=0.000，I2=89.3%，异质性大，故采用随机效应模型；Meta分析显示，他克莫司治疗外阴硬化性苔藓的总有效率为50%（95%CI：0.22～0.78），见图2。

亚组分析显示，不同年份、年龄、研究类型、疗程的总有效率之间差异均有统计学意义（P<0.05）。2010年后报道的总有效率为60.10%，高于2010年前的42.70%（P<0.05）；儿童VLS报道的总有效率为87.50%，高于成人的42.70%（P<0.05）；单臂试验报道的总有效率為55.00%，高于RCT试验的32.10%（P<0.05）；疗程8周以内报道的总有效率为20.00%，低于8周以上的57.50%（P<0.05），见表2。

2.3.2安全性分析 纳入的研究显示，他克莫司治疗VLS总体耐受好、安全。P=0.000，I2=78.7%，异质性较大，故采用随机效应模型。Meta分析显示，不良反应出现最多的是灼热、瘙痒，合并2症的不良反应率为43.00%（95%CI：0.24～0.61），见图3。虽然不良反应率不低，但症状均轻微且易控制，不会影响试验完成。不良反应出现较少的为局部刺激、疼痛、细菌性毛囊炎。未观察到局部出现皮肤萎缩、毛细血管扩张及恶变。

2.4 VAS评分 两项研究[9，12]报道了VAS评分，治疗后评分较治疗前均明显减低，但由于缺乏原始数据不能进行合并分析，故作描述性分析。Funaro D[9]的随机对照试验指出他克莫司组与丙酸氯倍他索组在治疗期间VAS評分均有显著下降，且在治疗3个月后及每次随访时两组VAS评分无统计学差异。Virgili A[12]比较了11例患者治疗前后主观症状评分，结果显示4例完全缓解，4例良好，2例轻微改善（1例退出研究）。这都揭示了他克莫司对于VLS患者主观症状的缓解有较大的改善，且可能不逊于一线外用糖皮质激素类药物。

3 讨论

外阴硬化性苔藓通常以白色斑片、皮肤萎缩为主要临床特征。若治疗不当，可导致外阴结构异常，如阴唇粘连、小阴唇消失、阴道口狭窄。此外，外阴硬化性苔藓有3%～5%的恶变风险[14]，与其相关的是外阴鳞状细胞癌，未治疗的病人患外阴鳞状细胞癌的概率是正常人的300倍，而积极规范化治疗可使恶变风险明显降低[15]。他克莫司作为一种非糖皮质激素类的新型免疫抑制剂，近年来成为了许多皮肤疾病的新选择。尽管他克莫司治疗VLS的确切机制尚不清楚，但据报道他克莫司通过与巨噬细胞-12结合来抑制T淋巴细胞的激活，从而抑制钙调神经磷酸酶激活的T细胞的核因子去磷酸化[16]。结合VLS的T细胞介导的发病机制，应用钙调磷酸酶抑制剂治疗VLS可能是一种有前景的治疗选择。

为检验他克莫司治疗VLS的有效率及安全性，本研究检索了国内外公开发表的他克莫司治疗VLS的研究文献，整理合并相关数据进行meta分析。结果显示，纳入的研究中，疗程最短为8周[11]，其有效率也最差为20.00%；疗程最长为12个月[12]，其有效率为62.50%。一项治疗硬化苔藓的2期临床试验[17]报道使用他克莫司的最佳治疗效果出现在第10～24周，并指出最佳治疗效果的疗程较长可能与长期患此病出现的显著硬化有关。故考虑疗程可能为影响疗效的因素。纳入的研究中，有效率最高的为87.50%[13]，其报道的治疗人群是2～12周岁的女童，高于成人组VLS的有效率45.95%。从组织病理学来看，两种人群的表现是一致的[18]，目前也尚未明确儿童VLS与成人VLS发病机制之间的区别，但从二者疗效差异角度来看，推断他克莫司治疗VLS的优势人群可能是儿童。纳入的文献中，随访时间的形式为时间范围、固定时间段，2篇[10，11]未报道，其中随访时间最长为7个月[12]，最短为2个月[12]，而指南建议随访时间一般为治疗后第3、6、12个月[1]。仅一篇文献[13]报道了复发率，其余为全阴性或未报道，纳入的文献均未出现恶变病例，随访时间短可能是这些研究没发现恶变的原因。纳入研究中的总有效率为50%，相较于一线用药的丙酸氯倍他索66%的完全缓解率和33%的部分缓解率[9]，这很好地证明了他克莫司是一种有价值的二线治疗，且适用于外用糖皮质激素无效或耐受较差的患者[19]。然而，关于外用钙调磷酸酶抑制剂致癌风险的警告已引发了很多争论，而上述研究都只评估了局部使用他克莫司的短期疗效和安全性，长期使用及随访用药的安全性仍需进一步研究。

然而，本研究存在一定的不足：①由于VLS的发病率较低，与本病相关的临床研究相对较少，目前尚未发现较多关于他克莫司治疗VLS的随机对照试验研究，因此本研究以纳入单臂试验为主进行单组率的Meta分析；②本研究异质性大但无法充分探索其来源。在文献质量评价部分，提示纳入的研究在病例选择、信息收集方面普遍存在一定的偏倚风险。但由于受纳入研究数量及原始文献数据的限制，本文无法进行Meta回归及敏感性分析，也无法在临床异质性及方法学异质性方面进行全面分析。

通过以上对外用他克莫司治疗VLS的单臂试验及随机对照试验进行Meta分析，证实了他克莫司是一种治疗VLS有价值的二线治疗，且疗程足量是保证疗效的不可或缺的因素。它的治疗优势人群可能是儿童，在改善主观症状上不逊于外用糖皮质激素，不良反应症状轻且易控制，但考虑到存在恶变的风险，仍需进一步研究长期随访用药的安全性。由于本研究的局限性，期待通过更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验，以进一步验证结论的可靠性。

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