合并冠心病的老年射血分数保留心力衰竭患者营养状态与预后的关系研究

陈莹，郑辉，何玉

全球人口老龄化加剧，我国人口老龄化进程也逐渐加快，预计到2050年，我国超60岁的老年人将增至4.78亿（占总人口的35.10%）［1］。老年人冠心病多发，长期的心肌缺血、心肌梗死等可导致心肌纤维性重构，心腔扩大，心肌收缩力下降，射血功能受损，心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血，表现为心力衰竭（HF）。HF也是各种心脏疾病的终末阶段，其导致了心血管疾病相关患者的再住院率及死亡率居高不下，已成为全球性重大公共卫生问题。随着我国人口老龄化的加剧，合并冠心病的老年HF患者数量将进一步增加，严重影响我国中老年人的身心健康。营养状况受多方面影响，营养状态不佳会加重患者疾病的严重程度。《中国老年人营养与健康报告》［2］指出，由于受生理功能减退、失能、病种复杂、病程长等多种因素影响，我国老年人群营养风险整体较高，且我国约有48.4%的老年人营养状态不佳。数项评估患者营养状态的研究表明，营养状态不良的老年患者在感染发生率、病死率、住院时间及医疗费用方面均较营养状态正常的老年患者高［3-4］。但是，上述研究多集中于伴糖尿病、肺部感染、肿瘤或处于围术期的患者，缺乏对老年HF患者营养状态的研究，本文便以此为切入点，尝试分析营养状态与老年HF患者预后的关系。

由于射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）比射血分数减低心 力 衰 竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在临床上要更为常见，因此，本文以合并冠心病的老年HFpEF患者为研究对象，以临床常用于评估患者营养状况的营养控制状态（CONUT）评分［5］将患者分组，并与老年人营养风险指数（GNRI）［6］和预后营养指数（PNI）［7］探讨合并冠心病的老年HFpEF患者的营养状态及其与预后的关系，以期为老年HFpEF患者营养状态的评估及预后的改善提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究，选取2017—2019年首都医科大学附属北京同仁医院西区老年医学科收治的合并冠心病的老年HFpEFⅡ～Ⅳ级患者379例，其中男266例，女113例。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）≥60岁；（2）根据纽约心脏协会心功能分级（NYHA分级）标准［8］，NYHA分级达Ⅱ～Ⅳ级；（3）符合冠心病诊断标准；（4）符合HFpEF诊断标准；（5）有心脑血管相关疾病住院史。排除标准：（1）慢性肾脏病透析、风湿性心脏病合并心功能不全、先天性心脏病合并心功能不全、肿瘤活动期；（2）住院期间进行手术或死亡；（3）失访或临床资料缺失。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审核批准（TRECKY2021-185）。

1.2.1 冠心病诊断标准 根据《欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南（2019）》［9］，冠心病确诊至少应满足下列1项：（1）冠状动脉造影或冠状动脉CT检查明确诊断（至少1支冠状动脉或主要分支的血管内径狭窄≥50%）；（2）既往有陈旧性心肌梗死病史，心电图连续2个导联显示异常Q波和/或既往有心肌坏死生化标志物（肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白）升高，和/或之前行介入治疗或外科冠状动脉血运重建。

1.2.2 HFpEF诊断标准 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［10］，HFpEF诊断标准如下：（1）呼吸困难、疲劳或活动耐力下降；（2）有液体潴留（肺淤血和外周水肿）体征；（3）超声心动图显示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，并符合以下至少1条：①左心室肥厚和/或左心房扩大；②心脏舒张功能异常；（4）B型脑钠肽（BNP）水平升高。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料 记录纳入本研究的患者的一般资料，包括年龄、高龄（>80岁）人数、性别、体质指数（BMI）［11］、卧床、住院时间、NYHA分级、合并疾病（高血压、糖尿病、心房颤动、慢性肾脏病、陈旧性心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤）、药物应用情况及LVEF。

1.3.2 实验室检查 实验室检查并记录患者生化指标，包括血红蛋白、淋巴细胞、血钾、血钠、空腹血糖、尿素氮、肌酐、总蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、BNP。

1.3.3 电话随访 对已出院患者进行1次电话随访，随访终点事件为1年后或被随访患者死亡，本研究最后1次随访开始于2020-01-01，截止于2020-12-31。记录患者出院1年内因HF再入院和全因死亡情况。

1.3.4 CONUT评分 作为客观营养状态评估工具之一［5］，CONUT评分由三个指标组成：（1）血清白蛋白水平：血清白蛋白≥35.0 g/L，计0分；30.0～34.9 g/L，计2分；25.0～29.9 g/L，计4分；<25.0 g/L，计6分。（2）淋巴细胞计数：淋巴细胞≥1.60×109/L，计0分；（1.20～1.59）×109/L，计1分；（0.80～1.19）×109/L，计2分；<0.80×109/L，计3分。（3）总胆固醇水平：总胆固醇≥180 mmol/L，计0分；140～179 mmol/L，计1分；100～139 mmol/L，计2分；<100 mmol/L，计3分。三项指标评分累加计分。CONUT评分分组标准：0～1分纳入无营养不良风险组；2～4分纳入低营养不良风险组；5～12分纳入中高营养不良风险组。

1.4 统计学方法 运用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，多组间比较采用 Kruskal-Wallis H 检验，组间两两比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素 Logistic回归分析探讨合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院和全因死亡的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价CONUT评分、GNRI、PNI对评估合并冠心病的老年HFpEF患者预后ROC曲线下面积的灵敏度、特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 三组年龄、高龄患者比例、性别、BMI、卧床、住院时间、NYHA分级、血红蛋白、淋巴细胞、尿素氮、肌酐、总蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、BNP、1年内HF全因死亡比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其中无营养不良风险组、低营养不良风险组年龄、高龄患者比例、卧床、住院时间、NYHA分级、陈旧性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年内HF全因死亡均低于中高营养不良风险组，差异有统计学意义（P<0.05），BMI、血红蛋白、淋巴细胞、总蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均高于中高营养不良风险组，差异有统计学意义（P<0.05）。无营养不良风险组年龄、高龄患者比例、卧床、住院时间、NYHA分级、陈旧性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年内HF全因死亡均低于低营养不良风险组，BMI、血红蛋白、淋巴细胞、总蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均高于低营养不良风险组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 不同营养不良风险的老年HFpEF合并冠心病患者临床资料Table 1 Demographic and clinical indicators among older patients with HFpEF and coronary heart diseases according to the CONUT score

2.2 合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院和全因死亡影响因素的Logistic回归分析 以合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院（赋值：否=0，是=1）为因变量，根据临床经验以年龄（赋值：实测值）、卧床（赋值：否=0，是=1）、住院时间（赋值：实测值）、NYHA分级（赋值：Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3）、合并慢性肾脏病（赋值：否=0，是=1）、血红蛋白（赋值：实测值）、尿素氮（赋值：实测值）、肌酐（赋值：实测值）、血糖（赋值：实测值）、血清白蛋白（赋值：实测值）、三酰甘油（赋值：实测值）、糖化血红蛋白（赋值：实测值）、BNP（赋值：实测值）、LVEF（赋值：实测值）、GNRI（赋值：实测值）、CONUT评分（赋值：实测值）和PNI（赋值：实测值）为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、卧床、住院时间、NYHA分级、合并慢性肾脏病、血红蛋白、尿素氮、肌酐、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT评分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院的影响因素（P<0.05）。进一步进行多因素Logistic回归分析，结果显示CONUT评分不是合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院的影响因素（P>0.05），见表2。

表2 老年HFpEF合并冠心病患者1年内因HF再入院危险因素的Logistic回归分析Table 2 Univariable and multivariable analyses of factors predicting HF-related readmission in elderly patients with HFpEF and coronary heart disease within 1 year after discharge

以老年HFpEF患者1年内HF全因死亡（赋值：否=0，是=1）为因变量，根据临床经验以年龄（赋值：实测值）、BMI（赋值：实测值）、卧床（赋值：否=0，是=1）、住院时间（赋值：实测值）、NYHA分级（赋值：Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3）、血红蛋白（赋值：实测值）、淋巴细胞（赋值：实测值）、血钠（赋值：实测值）、总蛋白（赋值：实测值）、血清白蛋白（赋值：实测值）、三酰甘油（赋值：实测值）、BNP（赋值：实测值）、LVEF（赋值：实测值）、GNRI（赋值：实测值）、CONUT评分（赋值：实测值）和PNI（赋值：实测值）为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、BMI、卧床、住院时间、NYHA分级、血红蛋白、淋巴细胞、血钠、总蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT评分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年内HF全因死亡的影响因素（P<0.05）。进一步进行多因素Logistic回归分析，结果显示CONUT评分是合并冠心病的老年HFpEF患者1年内HF全因死亡的影响因素（P<0.05），见表3。

表3 老年HFpEF合并冠心病患者1年内HF全因死亡危险因素的Logistic回归分析Table 3 Univariable and multivariable analyses of factors predicting allcause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

2.3 ROC曲线分析不同营养评估指标对合并冠心病的老年HFpEF患者预后的预测能力 ROC曲线分析结果显示，CONUT评分、GNRI、PNI预测合并冠心病的老年HFpEF患者1年内因HF再入院的ROC曲线下面积分别为0.633〔95%CI（0.557，0.709），P<0.05〕、0.596〔95%CI（0.518，0.674），P<0.05〕、0.605〔95%CI（0.525，0.684），P<0.05〕；最佳截断值分别为7.5分，87分，38分；灵敏度分别为0.333、0.514、0.375；特异度分别为0.814、0.486、0.625，见图1。

图1 CONUT、GNRI和PNI对老年HFpEF患者1年内因HF再入院预测价值的ROC曲线Figure 1 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting readmission for HF in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

CONUT、GNRI、PNI预测老年HFpEF患者1年内HF全因死亡的ROC曲线下面积分别为0.780〔95%CI（0.714，0.845），P<0.05〕、0.695〔95%CI（0.604，0.786），P<0.05〕、0.722〔95%CI（0.643，0.800），P<0.05〕；最佳截断值分别为7.5分，89分，41分；灵敏度分别为0.723、0.532、0.723；特异度分别为0.722、0.833、0.654，见图 2。

图2 CONUT、GNRI和PNI对老年HFpEF患者1年内因HF全因死亡预测价值的ROC曲线Figure 2 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting all-cause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

3 讨论

HF是各种心脏疾病的晚期阶段或终末阶段，再住院率和死亡率居高不下，已成为全球重大公共卫生问题之一［12-13］。虽然我国医疗水平日渐提高，但人口老龄化问题也越发严重，老年HF患者数量进一步增加。临床迫切需要对HF患者进行正确的预后评估，除如LVEF下降、BNP持续升高、NYHA心功能分级恶化、不能耐受常规治疗等影响HF预后的因素外，营养状态在HF预后评估中的作用越发受到关注，尤其在老年人群中值得深入研究［14-17］。

老年HF患者营养状态差，这与增龄、心功能不全、胃肠道淤血所致营养吸收障碍、合并基础疾病多及多重用药等均有关，近年来更多研究显示营养状态与HF预后相关［18-19］。CONUT评分是基于血清白蛋白、总胆固醇及外周血淋巴细胞计数计算所得，其中血清白蛋白及胆固醇含量是衡量患者营养不良的主要指标，而淋巴细胞计数则在一定程度上反映了机体免疫功能［20］。近年来在HF患者中，CONUT评分对营养不良的预测效用受到广泛的关注［21-22］。LI等［23］所做的荟萃分析系统地回顾和分析了CONUT评分评估营养不良风险与HF患者的全因死亡率两者之间的关联性，该荟萃分析表明，CONUT评分≥2分的营养不良与更高的全因死亡率相关，伴有营养不良的HF患者的全因死亡风险增加了1.92倍。此外，当CONUT评分作为一个连续变量的预测作用值时，CONUT评分每增加1分，就与16%的全因死亡风险相关，伴有营养不良的HF患者的全因死亡风险增加了1.92倍。此外，当CONUT作为一个连续变量的预测作用值时，CONUT每增加1分，就与16%的全因死亡风险相关。

GNRI是基于血清白蛋白和BMI为基础的营养评估指数。BOWEN等［6］于2005年首次提出将GNRI用于预测营养不良相关并发症（压疮和感染）和住院老年患者死亡率。MINAMISAWA等［24］将HFpEF患者依据GNRI分组，大约1/3的患者有营养不良的风险。在2.9年的随访中，与无营养不良风险的患者相比，中至重度营养不良风险与心血管死亡、HF住院和全因死亡风险增加，分别为〔HR=1.34，95%CI（1.02，1.76）〕、〔HR=2.06，95%CI（1.40，3.03）〕、〔HR=1.79，95%CI（1.33，2.42）〕。而本研究与上述研究结果不同，本研究未显示GNRI对HF再入院或全因死亡风险的风险预测，其原因考虑为本研究纳入的高龄患者比例达79.2%，另有69名老人为卧床状态，占总纳入患者的18.2%，因无法获取准确的身高和体质量，BMI存在缺失；部分老人脊柱后凸，以及由于HF患者体内液体负荷较多，存在难以准确测量身高和干体质量的可能；部分老年患者腹型肥胖，BMI评估为超重甚至肥胖，但肥胖者也可能存在营养不良风险等［25］。故本研究认为，以BMI为基础的GNRI不适用于高龄老年HF患者的营养评估。PNI 是基于血清白蛋白水平和血淋巴细胞计数的一项能同时反映营养状态和免疫状态的复合型指数［7］，多用于外科术后或肿瘤患者的预后，其不涉及人体测量参数，因而本研究也将其列入。

近年来研究者开发的营养筛查相关工具较多，如营养风险筛查2002（Nutrition Risk Screening 2002，NRS 2002）、 微型营养评定简表（Mini Nutrition Assessment Short Form，MNA-SF）、主观整体评估（Subjective Global As- sessment，SGA）等，上述量表在老年综合评估中经常使用。但以量表形式收集的筛查工具条目较多，受患者主观因素影响较大，同时也受认知障碍的影响。SZE等［26］对门诊随访的HF患者同时应用了3个营养风险筛查工具（包括CONUT评分、GNRI和PNI），3个多维度营养评估工具〔包括营养不良通用筛选工具（Malnutritional Universal Screening Tools，MUST），MNA-SF，SGA〕和3项实验室检测指标（包括总胆固醇、血清白蛋白和总淋巴细胞计数），在研究了其与全因死亡的相关性后，指出血清白蛋白与上述营养不良筛查工具具有相似的预后价值。

本研究也通过ROC曲线分析评估了CONUT评分、GNRI和PNI的预测价值，CONUT评分预测全因死亡的ROC曲线下面积最大，在预测HF再入院方面，三者无明显差异。HF患者营养不良的病理生理学尚不清楚，已经提出的理论，一种可能是液体潴留导致肠道水肿，出现恶心、厌食等症状，影响营养物质摄入和吸收。第二种可能是，肠道形态和功能的改变破坏了肠壁的免疫屏障，触发促炎细胞因子的释放。慢性炎症和神经激素激活也可导致蛋白质和脂肪组织降解，从而导致体质量减轻和恶病质。CONUT评分中数个指标包含对蛋白质储备消耗、热量消耗和免疫防御受损的状态评估，炎症与营养状态的结合可协同提高预测意义，这很有可能是CONUT评分的预测价值优于其他营养不良筛查指标的原因。

本研究存在以下局限性：（1）本研究为单中心、回顾性、观察性研究，一定程度上受制于患者临床资料，资料缺失、记述不准确等均会对结果造成干扰；（2）本研究样本量有限，且随访时间相对较短，可能对研究结果造成一定偏倚。 在今后的研究中，需要更多前瞻性、设计良好、大样本量、具有干预策略、长期随访的研究来证明目前的结论。

综上所述，我国老年人（尤其是高龄老人）比例随全球老龄化趋势加速而逐年增加，老年人群营养风险整体较高。HF加重了老年患者对营养物质的吸收，破坏了肠黏膜免疫屏障，但既往有关营养状态对合并冠心病的老年HFpEF患者预后影响的研究相对较少，因此本研究选取了三种客观性营养风险评估工具，以期寻找对老年HFpEF患者预后有预测价值、简便易行的营养评估指标。本研究发现在患者1年内因HF全因死亡风险的预测方面，CONUT评分优于GNRI、PNI，CONUT评分，可以作为老年合并冠心病人群死亡风险评估的首选营养评估工具，相信未来营养状况有可能成为降低合并冠心病的老年HFpEF患者死亡率的治疗靶点之一。

作者贡献：陈莹进行文章的构思与设计、研究实施与可行性分析、结果分析与解释、撰写论文，对文章质量控制及审校、监督管理并对文章整体负责；郑辉进行数据收集、患者随访和文章的修订；何玉进行数据整理、患者随访和统计学处理。

本文无利益冲突。