光照诱导的昼夜节律紊乱对心律失常的影响及其可能的自主神经机制*

王宇虹 王悦怡 周丽平 江洪

光照是控制生物体生理功能和行为习惯保持昼夜节律性的最强同步器,生物体自身的昼夜节律性也是为了适应地球24 h光照变化环境而进化形成的。在日出而作日落而息的时代,人们适应于白天暴露在高强度阳光下(不超过100 000勒),夜晚暴露于低强度月光下(0.1～0.3勒),然而随着社会科技的进步,大自然环境中的光暗变化节律被人工光照所扰乱,人们白天暴露于较低的办公室或家庭照明(400～600勒),而夜晚受到的人工照明强度要比自然照明高出100～300勒[1]。光污染已成为一个全球性公共健康问题。

光照会影响机体的昼夜节律变化。在1986年Czeisler等[2]首次提出光照能够影响昼夜节律,起搏器且这一过程不受睡眠-觉醒周期的影响。他们对1例老年女性进行了自身对照研究,在保证其睡眠-觉醒时间和社交联系等不变的情况下,使其连续7个晚上暴露于4 h强光或暴露于普通房间光线下进行对照研究,监测其体温和皮质醇分泌情况,发现夜间强光导致她的昼夜节律起搏器振荡周期延迟了6 h[2]。Raap等[3]也证实了光照改变会引起昼夜节律紊乱,他们连续3个晚上观察雌性山雀的个体睡眠行为,第1个和第3个晚上使雌性山雀在自然黑暗光照下睡觉,而第2个晚上使它们暴露在发光二极管光照(1.6勒)下,实验结果表明不适宜的光照显著改变了机体的睡眠行为,引起了睡得晚(95 min)、醒得早(74 min)、和睡得少(56%)等一系列昼夜节律紊乱现象。

光照诱导的昼夜节律紊乱(light-induced circadian disruption,LCD)是昼夜节律紊乱的常见类型。研究发现LCD会显著改变心率、心率变异性以及显著激活交感神经系统,增加心律失常的发生风险[4-7]。笔者将就LCD 对心律失常的影响及其机制的研究进展作一综述。

1 心律失常与LCD

1.1心律失常的昼夜节律性 心律失常的发生及其严重程度常常表现出一定的昼夜节律性。在光照变化最显著的清晨和傍晚最容易发生心律失常,且这类心律失常的预后不佳,容易引起心源性猝死。Ruwald等[8]开展了一项临床研究,纳入了1 790例心力衰竭患者,并进行了40个月左右的随访,共记录了3 300 次室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmias,VT)。他们发现心力衰竭患者VT 的发生呈昼夜节律性变化,并且在所有记录的VT 中,复发性VT和首次VT 多数发作于清晨(21%)和傍晚(23%);与其他时间发生的VT 相比,发生在清晨高峰的VT 有着最高的死亡率,傍晚高峰发生的VT 死亡率位居第二[8]。Lucente等[9]通过对94例急性心肌梗死患者的24 h长时程心电图监测结果进行分析,发现在早晨11点VT 的发生次数最多,在傍晚6点VT 的发生次数居第二位。Twidale等[10]纳入了67例持续性VT 患者,也发现持续性VT 在上午8～11点更容易发生。Muller等[11]为了确定心源性猝死是否具有昼夜节律性,纳入了马萨诸塞州2 203例死于心源性猝死的患者,统计了他们的死亡时间,发现心源性猝死的发病率在上午7～11点显著增加。Lampert等[12]和Tofler等[13]在安装了埋藏式心脏转复除颤器的患者中观察到了致命性VT 在清晨发生的次数更多,并且在经历过4次以上VT 事件的患者中,38%的患者符合清晨高峰现象。此外,Jeyaraj等[14]深入研究了昼夜节律调控心脏复极和心律失常的分子机制,发现具有时钟依赖性振荡表达的Klf15因子可以调控钾离子通道相关蛋白KChIP2的昼夜节律性表达,从而改变室性心律失常的易感性。

1.2LCD 增加心律失常发生风险 LCD 能够引起心脏局部时钟基因的改变,增加心电生理的不稳定性,增加心律失常的易感性。Alibhai等[15]将经历了急性心肌梗死造模手术的小鼠随机放入正常光照环境(12 h光照:12 h黑暗)或紊乱光照环境(10 h光照:10 h黑暗)中,在急性心肌梗死后36 h和48 h两个时间点分别测定两组梗死区和非梗死区的心肌时钟基因m RNA 水平,研究结果表明心肌梗死区和非梗死区的时钟基因(Clock、Per2、Rev-erbα、Nfil3)的正常节律都被LCD 破坏了,而正常光照组梗死区和非梗死区的时钟基因都保持了预期的正常节律。Oishi等[16]发现与生活于正常光照环境(12 h光照:12 h黑暗)中的小鼠相比,光照紊乱(3 h光照:3 h黑暗)可以显著减弱心脏Per1、Per2、Clock、Bmal1、Rev-erbα以及Dbp等时钟相关基因m RNA 水平的振荡表达。Egan Benova等[17]将正常血压大鼠和自发性高血压大鼠随机分为2组,一组饲养于正常光照环境(12 h光照:12 h黑暗)中,另一组持续6周暴露在300勒的白光下,研究结果表明LCD 可显著降低正常血压和自发性高血压雄性大鼠的心室颤动(VF)阈值,显著降低正常血压和自发性高血压雄性和雌性大鼠的心律失常相关连接蛋白43(Cx43)表达,提示LCD 会导致有害的心脏改变,损伤心肌细胞间Cx43通道介导的电通讯,增加恶性心律失常的发生风险。Hayter等[18]也发现LCD 能显著增加心率RR 间期,引起PR间期和RR 间期之间的比例失调,增加心电生理性质的不稳定性。

2 LCD影响心律失常可能的自主神经系统

脑心自主神经系统主要由脑部自主神经核团和心脏自主神经及其连接部分构成,以下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和心脏自主神经节(stellate ganglion,SG)为关键节点,还包括对PVN 有投射的上游核团以及SG 下游的心脏神经丛和分布于心脏上的神经。

2.1 脑心自主神经系统的昼夜节律性 脑心自主神经系统活性具有明显的昼夜节律性。Tousson等[19]使用平面多微电极阵列(MEA)对小鼠急性(n＝21)或器官型(n＝18)脑切片的细胞外电活动进行长期记录,观察到PVN 及其上游核团的放电率具有明显的昼夜节律,周期接近24 h。Girotti等[20]在正常光照环境(12 h光照:12 h黑暗)中检测了大鼠PVN 核团的时钟基因(Per1、Per2和Bmal)m RNA 水平表达情况,发现3个时钟基因均表现出明显的昼夜节律性表达。Abe等[21]对携带时钟基因Per荧光素酶转基因大鼠的神经组织进行体外培养和检测,也发现PVN 核团在时钟基因Per1的表达模式上具有昼夜节律性。此外,Jung等[22]通过向脑心自主神经系统关键节点SG 植入神经记录装置,监测了24 h的SG 神经活性和心电图,发现SG 交感输出存在昼夜节律性变化。

2.2 脑心自主神经系统是LCD 影响心律失常的可能机制

脑心自主神经系统的这种昼夜节律性变化与其接受外界环境光照信号密切相关。外界环境中的光照信号经过眼睛投射到视网膜上,视网膜上的感光神经节细胞将外界光信号转化为神经信号,并向后通过视网膜-下丘脑束投射到下丘脑前部的视交叉上核[23]。视交叉上核中存在着控制生物体的中枢时钟,也叫中枢昼夜节律起搏器,它可以通过神经和激素信号将外界环境的光照信息传递给大脑其他部分和其他组织器官,其他组织和细胞中的分子时钟称为外周时钟,外周时钟接受来自中枢时钟的神经和激素信号,从而保持与中枢时钟昼夜振荡节律的同步。Jones等[24]发现视交叉上核的血管活性肠肽阳性神经元对PVN 的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)阳性神经元有神经投射,并且发现小鼠PVN 中CRH 阳性神经元的时钟基因Per2表达在中午达到峰值,神经元钙活性在随后的几小时内达到峰值,呈现出昼夜节律性,且这些节律性受到外界环境光照的影响,持续的光照会引起PVN 节律性的减弱。Mutoh等[25]发现了LCD可引起视交叉上核的昼夜节律振荡紊乱从而引起脑心自主神经系统的过度激活(交感神经升高,副交感活性被抑制)。研究表明脑心自主神经系统的过度激活是心律失常的重要促发因素[26]。笔者前期通过神经示踪技术从解剖学上发现了外界光照信号可以通过“视交叉上核→PVN→SG→心脏”这个脑心自主神经通路影响心肌梗死后心脏神经重构,并且从功能上验证了降低脑心自主神经系统活性能显著改善LCD 对心脏重构的不良影响,显著增加VF 阈值,降低心律失常发生风险[27]。

3 结语

研究表明LCD 会导致心脏时钟基因的改变,增加心电生理的不稳定性,增加心律失常的发生风险,其可能的神经机制是脑心自主神经系统,然而具体的分子机制和信号通路仍不明确,未来需要更多的基础研究和临床研究去探讨,为LCD 相关心律失常的防治策略提供新的干预靶点。