射血分数保留的心力衰竭的器械治疗

武玉 李小明

心力衰竭(简称心衰)目前根据左室射血分数分为射血分数减低的心衰、射血分数中间值状态的心衰和射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFp EF)。不同类型心衰的病理生理机制各异,在治疗策略上也有明显差异,其中针对HFp EF 患者,目前还没有成熟的治疗方法。多数临床药物仅局限于降低心率及血压,而未能确切改善HFp EF患者的预后[1]。因此,器械治疗作为HFp EF 的治疗方法越来越受到关注。有许多尝试将现有器械用于HFp EF患者的治疗,或开发专门针对HFp EF 患者的新器械,笔者就有关内容作一综述。

1 心房间分流

左室舒张功能和左房顺应性的逐渐降低导致左房压力(left atrial pressure,LAP)和肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)升高,尤其是在运动时。Issa等[2]对40例HFpEF进行的一项回顾性横断面研究发现,较大的左房与较高的住院风险相关;PCWP 的过度升高已知与HFp EF 患者的运动耐量降低和长期死亡率相关[3-4]。左房和肺动脉压力的升高是HFp EF运动受限的关键决定因素,因此较高的压力和较大的左房大小是HFp EF治疗的重要目标。建立一个小的左向右分流术可以减少运动相关的左房压力升高[5]。已经开发了一系列装置,以产生永久性控制的左向右分流,从而对左房进行减压。目前,VWave和房间隔分流装置(interatrial shunt devices,IASD)是为此目的设计的有前途的装置,其安全性已在初步研究中得到验证。

1.1IASD 美国Corvia Medical公司的房间分流装置IASD 是第一款用于治疗HFp EF 的房间隔分流器械,此装置是一种具有双盘形和中央开口的自膨胀金属支架,植入房间隔内以建立心房连接。为了验证IASD 在HFp EF患者中的可行性和潜在益处,Kaye等[6]利用心血管系统的实时模型进行了计算机模拟,发现89 mm 是房间隔分流减压的最佳值,可使静息时左房压降低30%,运动时降低40%,而右房压和肺动脉压无增加。2014 年Søndergaard等[7]发表了关于IASD 治疗HFp EF的早期报告,对11例HFp EF患者观察30天后,患者的临床症状、PCWP、6 min步行试验及活动耐量总体显著改善。在1年时,基本上持续改善,无重大不良事件报告。这些令人鼓舞的发现为REDUCE LAP-HF试验[7]和REDUCE LAP-HF I试验[8]铺平了道路。REDUCE LAP-HF试验是一项开放性、单臂、1期研究,旨在评估有症状的HFpEF 患者经静脉试验IASD 的性能和安全性。对68例HFp EF 患者植入IASD 后发现植入IASD 是可行的,并且可能与运动血液动力学、功能能力和生活质量的改善有关。随后是REDUCE LAP-HF I试验,这是一项针对94例HFp EF 患者的随机、假对照试验,IASD 治疗降低了运动期间的PCWP,并且在1个月的随访中没有出现并发症,该器械带有欧盟安全认证标志,2019 年FDA 授予IASD 突破性的器械名称[9]。最近,REDUCE LAP-HF试验的患者进行了为期739 天的中位随访。研究表明,植入IASD 可能与HFp EF死亡率的降低有关[10]。

1.2V-Wave V-Wave装置是第一个植入HFr EF 患者体内的IASD[11]。Del Trigo等[12]报告了10例HFr EF患者首次使用该器械的经验。对38例患者(30例HFr EF患者和8例HFp EF患者)植入V-Wave装置的单臂多中心评估显示,手术成功率为94.7%,有1例患者发生了心包压塞,但无围手术期死亡率。随访3个月和12个月时,患者临床症状及血流动力学参数改善。然而,尽管所有心房分流在3个月时均保持通畅,但在1年的随访中,有5例的V-Wave在瓣膜处发生了堵塞,另有13例发生了狭窄[13]。与心房分流狭窄或闭塞的患者相比,分流通畅患者的血流动力学参数和晚期临床结果有显著改善,包括死亡率、心衰住院率和移植率。狭窄的潜在原因被认为是早期瓣膜退行性变,这促使开发了新一代V-Wave装置。一项对10 例接受第二代无瓣膜VWave分流器植入的患者的初步结果显示,所有病例在1年随访时V-Wave分流均保持通畅且无狭窄,NYHA 功能分级和6min步行距离显著改善[14]。

2 膈神经刺激(phrenic nerve stimulation,PNS)

中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea,CSA)常伴潮式呼吸,特征是呼吸动力丧失导致呼吸暂停和呼吸亢进交替发生。据估计,40%的HFrEF 患者和20%的HFpEF 患者出现呼吸暂停和呼吸亢进[15]。

目前治疗CSA 的方法包括持续气道正压通气(CPAP)、适应伺服通气、氧疗和CO2吸入。在109例接受CPAP 治疗6个月的HFp EF 患者中,可改善NYHA 的功能分级和超声心动图HFp EF参数,并显著提高生存率[16]。此外,对测试自适应伺服通气的CAT-HF试验的子分析表明,24例HFp EF参与者在死亡、心血管住院和6 min步行的复合终点方面有显著改善[17]。然而,在一项大型前瞻性随机试验中,这些治疗均未显示出对主要HF结局的显著益处[18],因此在HFp EF管理中使用这些装置值得进一步研究。PNS是一种新型的适应性膈肌起搏器,可调节呼吸频率以克服CSA 潮式呼吸模式。传感导线植入奇静脉隔膜附近,刺激导线植入左侧心包静脉或头臂静脉膈神经旁[19]。在一项关键性试验中,在151例受试者中植入PNS装置Remede system,然后随机进行治疗(装置打开)或对照(装置关闭)。在6个月的随访中,51%的治疗组呼吸暂停低通气指数下降50%或以上,而对照组为11%。这种效应在植入后至少持续24个月[20]。在心衰患者中,对91例患者进行PNS测试,结果显示6个月时心衰住院率有下降趋势,12个月时生活质量有显著改善[21]。值得注意的是,大多数参与者的左室射血分数＜0.45,未对HFp EF 组进行亚组分析。未来的研究将阐明其在HFp EF人群中的临床益处。

3 心脏收缩力调节器(cardiac contractlity modulation,CCM)

CCM 是一种类似起搏器的心衰治疗方法,其工作原理是在心肌细胞动作电位的绝对不应期通过标准的起搏导线向室间隔发送固定电刺激,通过局部电刺激激活细胞内信号,延长动作电位平台期来提高心肌收缩力;增加心肌细胞钙离子内流,在不增加心肌需氧量的前提下增加心肌收缩力和心脏效率,达到治疗心衰的目的。

最新CCM 设备是来自美国Impulse Dynamics公司生产的Optimizer Smart系统,该系统是研究最广泛的CCM设备。它包括一个外部连接到充电器的植入式刺激设备。该装置设计用于上胸部皮下植入,导线插入心脏的右室间隔。最初,CCM 的概念是为QRS时限稍长但不符合心脏再同步化治疗条件的症状性HFr EF 患者开发的。CCM 对HFrEF患者生活质量和运动耐受性的益处已在三项随机研究中得到广泛证明。美国和欧洲等多个国家发表的FⅨ-CHF-4、FⅨ-HF-5和FⅨ-HF-5Ⅱ等系列临床实验结果证实了CCM 能够有效改善慢性心衰患者的运动耐量、生活质量、病死率和因心衰住院率。值得注意的是,FIX-HF-5的亚组分析显示,当患者的LVEF为0.35～0.45时,CCM 更为有益。基于这些结果,Tschöpe等[22]前瞻性研究了CCM 对两例患有呼吸困难和运动不耐受的女性HFp EF患者的影响。这两例患者使用CCM 显示舒张功能早期改善,射血分数储备增加3个月。频繁进行心内膜心肌活检,发现关键心脏收缩蛋白的表达早期持续增加,长期来看,还观察到参与基质调节的胶原蛋白成分的改善,此外,在CCM 探针附近和远处都发现了心脏蛋白表达的增加,这可能表明CCM 诱导的心脏逆向重构和功能状态的改善可能在HFr EF 和HFp EF中实现。

4 压力反射激活疗法(baroreflex activation therapy,BAT)

BAT 是一种通过类似心脏起搏器的植入装置进行的电刺激技术。通过植入类似起搏器的装置刺激颈动脉窦降低交感神经张力、提高副交感神经兴奋性,进而改善心衰患者交感-副交感神经调节失衡状态从而达到治疗心衰的目的。

目前BAT 最新设备是第二代BAROSTIM NEO 系统。该系统是一种神经调节系统,针对HFp EF患者中观察到的压力感受器敏感性降低,影响变时储备和心率恢复[23]。通过激活颈动脉壁中的压力感受器,刺激自主神经系统的传入和传出通路,增加副交感神经张力,减弱交感神经冲动。BAROSTIM NEO 系统代表了第二代BAT 技术,与同一制造商生产的第一代Rheos系统相比,报告的安全性和不良事件有所改善[24]。在欧盟,BAROSTIM NEO 系统已获得治疗HFrEF的欧盟安全认证标志。它由一根连接到脉冲发生器的导线组成,脉冲发生器的形状和大小与除颤器相似,安全配置与起搏器相似[25]。通过皮下隧道将导线放至同侧颈动脉分叉的胸肌区域[25]。

BAT 最初设计用于治疗难治性高血压,在一项6 年的随访研究中显示,BAT 可显著降低收缩压和舒张压[24]。此外,该研究强调了,与单纯高血压患者相比,BAT 对有心衰症状的患者的影响更为明显。在一项为期6个月的概念验证研究中,对11例接受最佳药物治疗的心衰(NYHA 功能分级Ⅲ,LVEF＜0.4)患者,发现BAT 是安全的,同时还能改善肌肉交感神经活动和临床NYHA 功能分级、生活质量和功能能力的临床指标[25]。BAROSTIM 治疗HFp EF试验正在招募患有HFp EF 的高血压患者,这些患者对利尿剂和其他2种抗高血压药物的最大耐受药物治疗有抵抗力[26]。

5 结语

综上所述,尽管临床上对HFp EF 治疗方案有大量需求,但目前对于HFp EF患者的治疗尚无确切有效的治疗手段。随着研究的不断深入,越来越多的专门设计用于治疗HFp EF器械治疗正在出现,为HFp EF 患者提供了更多治疗方法,尽管这些解决方案中的大多数器械在临床或临床前研究中已显示出有希望的结果,但尚未批准任何基于器械疗法用于治疗HFp EF患者,需要进一步的临床证据来验证其在HFp EF患者中的长期安全性和有效性。