心房颤动合并心力衰竭患者的临床特点及治疗现状分析的多中心研究

胡华超，陈娴雅，谢思媛，夏圳，肖骅

心房颤动作为临床上常见的心律失常，其患病率及发病率不断上升。目前亚洲人群心房颤动患病率为0.2%～7.9%，西方人群心房颤动患病率为0.5%～7.5%［1］。年龄是引起心房颤动的重要危险因素，每增长10岁心房颤动发病率会增加1倍［2］。随着人口老龄化加剧，全球心房颤动带来的经济、家庭负担将进一步加重。心房颤动患者常合并心力衰竭，且两种疾病发病率在全球范围内均逐渐升高。心房颤动和心力衰竭互为因果并有相同的危险因素，如年龄增加、高血压、糖尿病和器质性心脏病等。心房颤动会加重心力衰竭症状并使心力衰竭患病率增加3倍，除此之外，严重心力衰竭也会使心房颤动患者心室率增快［3］。另一方面，心房颤动是脑卒中的独立危险因素，其会使脑卒中风险增加5倍，导致心房颤动合并心力衰竭患者预后不佳或因反复住院进一步加重经济负担［4］。抗凝治疗是预防心房颤动相关性脑卒中的关键策略，近年来各地区调查研究显示，综合医院心房颤动患者抗凝情况有所改善，但总体抗凝比例仍不高，尤其是高龄人群［5］；同时合并心力衰竭者抗凝率更低，与指南推荐有一定的差距［6］。随着新型药物的出现，目前对于此类患者的治疗出现新变化，但仍缺乏大型横断面调查资料。重庆市作为四大直辖市之一，下属区县多、经济发展不均衡，各级医院在治疗心房颤动合并心力衰竭患者的现况上存在一定差异，目前关于重庆市在此类患者的临床特点、抗凝治疗情况及心力衰竭治疗策略上的调查研究较少。因此，本研究通过调查重庆地区心房颤动合并心力衰竭患者的临床特点及治疗现状，期望为临床治疗提供客观依据及建议。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用随机分层、整群抽样法，纳入重庆市21家综合医院（重庆医科大学附属第一医院、铜梁区人民医院、梁平区人民医院、长寿区人民医院、合川区人民医院、开州区人民医院、重庆大学附属三峡医院、永川区人民医院、大足区人民医院、江津区中心医院、巴南区人民医院、璧山区人民医院、万盛经济技术开发区人民医院、重庆市第九人民医院、重庆医科大学附属大学城医院、綦江区人民医院、重庆市人民医院、重庆市第五人民医院、重钢总医院、重庆市第十三人民医院、重庆市红十字医院），对其2018年出院的4 011例心房颤动合并心力衰竭出院患者进行横断面调查，其中包含11家三级医院和10家二级医院，调查区（县）涉及20个市辖区（渝中区、铜梁区、梁平区、长寿区、合川区、开州区、万州区、永川区、大足区、江津区、巴南区、璧山区、万盛经开区、北碚区、沙坪坝区、南岸区、大渡口区、九龙坡区、江北区、綦江区）。本研究通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批。

1.2 纳入、排除标准 从各级综合医院电子病历系统提取出院诊断为心房颤动合并心力衰竭患者的病例资料，纳入标准：（1）能提供提示心房颤动的普通心电图或24 h动态心电图，或者既往医疗病例记录提示心房颤动者；（2）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］心力衰竭的诊断标准：有心力衰竭的症状和/或体征；N端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞125 ng/L和/或脑钠肽（BNP）＞35 ng/L，并符合心脏结构和/或功能异常；（3）符合心功能分级（NYHA分级）Ⅱ～Ⅳ级者；（4）出院日期在2018年；（5）1年内多次住院的患者，仅采集其最后一次的住院信息。排除标准：（1）住院期间生命体征不稳定或死亡的患者；（2）病历信息不完整，例如缺乏心脏超声报告、心功能资料等；（3）住院时间少于1 d。

1.3 数据采集 在研究开始前培训所有调查员，采用自制的资料调查表，通过电子病历系统统一调查并记录患者的基线资料，包括性别、年龄、合并基础疾病（冠心病、高血压、糖尿病、左心室肥厚、心肌病、肝功能不全、慢性肾脏病、周围动脉疾病、贫血、甲状腺功能亢进症、慢性阻塞性肺疾病）、是否为瓣膜性心房颤动、心房颤动类型（阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长程持续性心房颤动）、NYHA分级（包括心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级）、栓塞事件、出血事件、心脏彩超结果〔左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVIDd）、左心室射血分数（LVEF）〕、心力衰竭类型〔射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）、射血分数中间型心力衰竭（HFmrEF）、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）〕、药物使用情况〔包括抗凝药物、节律/心室率控制药物、上游药物：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂类药物（ACEI/ARB）和β-受体阻滞剂、强心药等〕。计算纳入患者入院时的脑卒中风险评分（CHA2DS2-VASc评分）［8］和出血风险评分（HAS-BLED评分）［9］，确定血栓栓塞及出血风险，其中CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性和≥3分的女性为血栓栓塞风险高危患者，1分为中危，0分为低危；HAS-BLED评分≥3分为出血风险高危患者。

1.4 相关定义 心房颤动是指心房规则有序的电活动丧失，引起房律紊乱，从而出现无序、快速的颤动波。根据心房颤动国内推荐共识［10］，瓣膜性心房颤动是指风湿性左房室瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、左房室瓣修复等情况下发生的心房颤动；阵发性心房颤动定义为发作7 d内能终止的心房颤动；持续性心房颤动是指心房颤动持续发作时间超过7 d；长程持续性心房颤动持续发作时间超过1年。根据心力衰竭指南［7］，心力衰竭根据LVEF分为HFrEF（LVEF＜40%）、HFmrEF（LVEF为40%～49%）、HFpEF（LVEF≥50%）。脑卒中定义为排除血管因素之外的其他病因后，进展快速且持续时间在24 h以上或导致死亡的局灶或全脑功能障碍［11］。冠心病的诊断主要根据临床症状或通过冠状动脉计算机断层扫描或冠状动脉造影。

1.5 分组 按年龄不同分为＜65岁组、65～75岁组、＞75岁组，按医院等级分为二级医院组、三级医院组，比较分析各组患者的性别、合并基础疾病、是否为瓣膜性心房颤动、心房颤动类型、NYHA分级、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、LAD、LVIDd、LVEF、终点事件（血栓栓塞及出血事件）发生率、心力衰竭类型、用药方案。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法，趋势分析采用趋势χ2检验。绘制散点图分析CHA2DS2-VASc评分与患者年龄的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 临床特点方面，患者平均年龄为（74.0±10.6）岁，2 279例（56.8%）为男性，合并基础疾病前三位分别为冠心病2 610例（65.1%）、高血压2 047例（51.0%）和糖尿病700例（17.5%）；非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者3 346例（83.4%），持续性心房颤动2 243例（55.9%），NYHA分级为Ⅲ级、Ⅳ级患者3 059例（76.3%）；发生栓塞事件患者531例（13.2%），发生出血事件患者176例（4.4%）；心脏彩超结果方面，平均LAD为（44.12±9.21）mm，平 均 LVIDd为（48.45±10.06）mm，平 均 LVEF为（54.23±11.94）%；HFpEF患者2 656例（66.2%）；平均CHA2DS2-VASc评分为（3.9±1.5）分，平均HASBLED评分为（1.7±1.0）分。治疗现状方面，进行抗凝治疗患者1 891例（47.1%），其中口服华法林患者1 516例（37.8%），采用新型口服抗凝药（NOAC）（达比加群、利伐沙班）抗凝治疗仅有375例（9.3%）；进行抗血小板治疗患者1 787例（44.6%），以单抗血小板为主1 557例（38.8%）；未抗栓总人数有570例（17.2%）；3 162例（78.8%）心房颤动患者进行心室率控制，其中有2 471例（61.6%）患者口服β-受体阻滞剂，704例（17.6%）患者口服地高辛；2 396例（59.7%）患者口服ACEI/ARB类药物；159例（4.0%）患者进行转律治疗，其中导管消融33例；植入性心脏转复除颤器（ICD）32例。

2.2 各年龄组患者基线资料比较 三组男性比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；＞75岁组男性比例低于65～75岁组及＜65岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组合并冠心病、高血压、慢性肾脏病、周围动脉疾病、贫血、慢性阻塞性肺疾病比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；＞75岁组与65～75岁组及＜65岁组相比，合并冠心病、高血压、慢性肾脏病、周围动脉疾病、贫血、慢性阻塞性肺疾病比例高，差异有统计学意义（P＜0.001）；＜65岁组合并心肌病比例高于＞75岁组与65～75岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组瓣膜性心房颤动比例比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；其中＜65岁组瓣膜性心房颤动比例高于65～75岁组及＞75岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组华法林使用率比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；其中＜65岁组华法林使用率高于65～75岁组及＞75岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组LAD以及LVIDd比较，差异有统计学意义（P＜0.001），其中＞75岁组LAD及LVIDd高于65～75岁组及＜65岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组HFpEF占比比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；其中＞75岁组HFpEF占比高于65～75岁组及＜65岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组β-受体阻滞剂使用率、地高辛使用率比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；其中＜65岁组β-受体阻滞剂使用率、地高辛使用率高于65～75岁组及＞75岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。在上游药物治疗方面，三组ACEI/ARB类药物使用率比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。三组NOAC使用率、转律治疗及导管消融比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同年龄间心房颤动合并心力衰竭患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between different age groups of patients with AF and HF

＜65岁组、65～75岁组和 ＞75组抗凝率分别为63.4%（438例）、51.1%（679例）、38.9%（774例），差异有统计学意义（χ2=136.542，P＜0.001）。＜65岁组患者抗凝率大于抗血小板率，65～75岁组患者抗凝率与抗血小板率接近，＞75岁组患者抗血小板率大于抗凝率，心房颤动合并心力衰竭患者抗凝率随年龄增长而下降（χ2趋势=136.502，P＜0.001），但抗血小板率随年龄增长而上升（χ2趋势=135.730，P＜0.001）。三组血栓栓塞事件发生率比较，差异有统计学意义（χ2=12.222，P＜0.001）；其中＞75岁组血栓栓塞事件发生率高于＜65岁组及65～75岁组，差异有统计学意义（P＜0.001）。各年龄组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.977，P＞0.05）。见图1。

图1 各年龄分组的治疗情况Figure 1 Treatment condition in patients of three age groups

2.3 CHA2DS2-VASc评分与年龄的相关性 CHA2DS2-VASc评分与年龄呈正相关（r=0.589，P＜0.001），见图2。

图2 患者年龄-CHA2DS2-VASc评分散点图Figure 2 The scatter plot assessing the association of age and admission CHA2DS2-VASc Score

2.4 二级医院、三级医院患者基线资料比较 二级医院合并冠心病、高血压患者比例，抗血小板比例高于三级医院，差异有统计学意义（P＜0.001）。三级医院心功能Ⅳ级比例、HFrEF比例、出血事件发生率、血栓栓塞事件发生率、抗凝治疗比例、地高辛使用率、华法林和NOAC使用率高于二级医院，差异有统计学意义（P＜0.05）。二级医院、三级医院性别、平均LAD、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、合并糖尿病比例、心室率控制药物使用率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 二级医院、三级医院患者基线资料比较Table 2 Comparison of baseline characteristics of patients with AF and HF hospitalized in secondary and tertiary hospitals

2.5 两级医院CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分比较 患者CHA2DS2-VASc评分均≥1分，血栓栓塞高危患者3 641例（90.8%）；CHA2DS2-VASc评分为4分者占比较高，二级医院419例（27.6%），三级医院438例（27.7%），二级医院、三级医院患者CHA2DS2-VASc评分为4分比例比较，差异无统计学意义（χ2=0.005，P=0.942），见图3。HAS-BLED评分为2分者比例最高，二级医院667例（43.9%），三级医院947例（38.0%）；二级医院、三级医院患者HAS-BLED评分为2分比例比较，差异有统计学意义（χ2=13.702，P＜0.001）。出血风险为高危者二级医院253例（16.7%），三级医院470例（18.8%），差异无统计学意义（χ2=2.709，P=0.10）。见图4。

图3 重庆市二、三级医院心房颤动合并心力衰竭患者CHA2DS2-VASc评分比较Figure 3 Comparison of mean admission CHA2DS2-VASc score in patients with AF and HF hospitalized in secondary and tertiary hospitals in Chongqing

图4 重庆市二、三级医院心房颤动合并心力衰竭患者HAS-BLED评分比较Figure 4 Comparison of mean admission HAS-BLED score in patients with AF and HF hospitalized in secondary and tertiary hospitals in Chongqing

3 讨论

我国流行病学调查显示，心房颤动患病率约为0.77%，老年人更为常见，男性的发病率为0.9%，女性为0.7%，男女比值约为1.2［12］。本次调查中，心房颤动合并心力衰竭患者平均年龄（74.0±10.6）岁，男女比值约为0.8，合并基础疾病居前三位分别为冠心病（65.1%）、高血压（51.0%）和糖尿病（17.5%）。国内外研究表明，除年龄增长外，冠心病、高血压和心力衰竭是心房颤动最重要的危险因素［13-14］。

在大多数心房颤动患者中，心力衰竭是住院的主要原因，也是常见不良结局，HFpEF或HFmrEF的患者比HFrEF更为常见［15］。王华等［16］进行的一项横断面调查显示，我国住院心力衰竭患者中HFpEF患者占比较大，约为43.0%。本调查结果显示，重庆地区心房颤动合并心力衰竭患者HFrEF、HFmrEF、HFpEF占比分别为13.3%、20.5%、66.2%，HFpEF的占比与上述横断面调查结果一致。对于HFpEF，其发病率及死亡率与HFrEF相近，目前尚无特殊药物能够被证实能改善心力衰竭患者的远期预后，仅能进行对症支持治疗，因而临床上常忽略此类患者的抗凝治疗［17］。

心房颤动是脑卒中的独立危险因素［18］，每年约5%发生栓塞事件，其中缺血性脑卒中占15%～33%［19］，本调查显示所有患者发生栓塞事件高达13.2%。而心房颤动常合并心力衰竭，心力衰竭患者的血液通常被视为一种高凝状态［20］，会显著增加心房颤动患者脑卒中以及其他全身性栓塞风险［21］。研究表明，CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或者评分≥3分的女性心房颤动患者血栓栓塞事件发生率较高，但充分的抗凝治疗能够获得明显的临床净获益，有效减少脑卒中发生［22］。根据国内推荐共识《心房颤动:目前的认识和治疗的建议-2018》［10］，针对CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性心房颤动患者在无禁忌证的情况下应长期进行抗凝药物治疗，且长期抗凝策略优先推荐NOAC。本研究结果显示，重庆市心房颤动合并心力衰竭患者CHA2DS2-VASc评分为（3.94±1.49）分，总体抗凝率为47.1%。目前发达国家抗凝比例较高，其中口服抗凝药物比例最高为欧洲（90.2%），亚洲最低（57.4%）［23］。本调查中重庆市心房颤动合并心力衰竭患者总体抗凝率较10多年前（不足3%）及5年前本课题组基于重庆市的调查（11.5%）显著改善［12，24］，但仍低于2018全国平均水平（47.1% vs 56.7%，P＜0.001）［25］，更不及亚洲及欧洲。

目前在临床上常见口服抗凝药物主要为华法林和NOAC，应用抗凝药物能够明显降低血栓栓塞事件发生率，同时改善患者预后［26-27］。本调查显示重庆市心房颤动合并心力衰竭患者抗凝以华法林为主，华法林总使用率为37.8%，NOAC总使用率仅为9.3%，远低于日本（66%）［28］。目前指南推荐长期抗凝策略优先推荐NOAC，但针对瓣膜性心房颤动患者抗凝药物只能选择华法林进行抗凝［29］。尽管华法林在抗凝的有效性和安全性方面不如NOAC，但仍优于抗血小板治疗［30］。心房颤动患者若不采用抗凝治疗所导致的脑卒中及栓塞风险明显高于抗凝药物所致的出血风险，在出血高危患者中也是如此［31］。相关研究表明，抗血小板药物例如阿司匹林、氯吡格雷等，在预防心房颤动患者脑卒中的有效性方面远不如华法林，在出血风险方面，抗血小板治疗特别是双联抗血小板治疗能增加出血风险，即使是低剂量的阿司匹林［32-33］。因此相关指南［10］对于心房颤动患者抗栓策略方面不推荐抗血小板治疗。但本次调查显示重庆市抗血小板药物总体使用比例较高（44.6%），与指南推荐不符合。

心力衰竭和心房颤动患病率逐年增加，心房颤动合并心力衰竭患者应根据指南建议进行优化的心力衰竭治疗［34］。我国指南［7］推荐的治疗策略为在HFrEF患者中应用ACEI/ARB抑制肾素-血管紧张素系统、联合应用β-受体阻滞剂以及在特定患者中可应用醛固酮受体拮抗剂，其能改善症状和生活质量，还能降低心力衰竭发病率和死亡率。本次调查显示，总体药物治疗比例分别为ACEI/ARB 59.7%、β-受体阻滞剂61.6%、地高辛17.6%。在非药物治疗方面，针对ICD和心脏再同步化治疗（CRT）适应证患者，采用ICD及CRT能够降低患者的猝死风险，同时改善左心室功能。但心房颤动对CRT存在显著相关的无反应率［35］。据CHART-2研究报道［36］，在亚洲接受了ICD或CRT治疗的有2.9%的C期和15.8%的D期心力衰竭患者。但本调查显示ICD占比极低，约0.8%。

从本调查各年龄组一般资料比较分析中可以看出，采用华法林抗凝主要集中在65岁以下人群，考虑与65岁以下患者多合并瓣膜性心房颤动有关。CHA2DS2-VASc评分与年龄呈正相关，但抗凝率却随着年龄增长而降低，说明高龄在一定程度上影响了临床医生开具抗凝药处方。抗血小板率随年龄增长而上升，而出血事件发生率在各年龄组间并无显著差异，表明重庆市在高龄心房颤动人群中存在采用抗血小板药物替代抗凝治疗的现状。

另外，两级医院对比显示三级医院华法林及NOAC使用率均较二级医院高，尽管三级医院抗凝策略优于二级医院，但在总体抗凝治疗及NOAC的应用上仍与指南推荐存在明显差距。上游药物治疗方面，二、三级医院ACEI/ARB、β-受体阻滞剂使用率无显著差异。本调查显示重庆市三级医院的射频消融比例高于二级医院，分析主要原因可能与二级医院导管消融技术掌握不成熟以及导管消融的高昂费用有关。

对于心房颤动合并心力衰竭患者，导管消融在临床实践中逐渐应用，其能显著改善心房颤动症状且不存在传统抗心律失常药物的药物毒性，因此成为了心力衰竭患者治疗心房颤动的重要措施。2016年公布的AATAC试验［37］表明，导管消融对于心房颤动合并心力衰竭患者在维持窦律、降低全因死亡及再住院率方面明显优于传统抗心律失常药物。

最后值得注意的是，重庆市心房颤动合并心力衰竭患者大部分为血栓栓塞高危患者，而出血风险高危患者却不足1/4，但目前抗凝比例低，分析原因总结如下：（1）服用华法林需定期监测国际标准化比值（INR），并要求INR控制在2～3，对服药依从性要求较高且不易控制INR；（2）口服抗凝药存在潜在的出血风险，尤其是高龄患者，担心其服用口服抗凝药后出现出血并发症；（3）不同地区各级医院医师抗凝意识总体不足；（4）在目前我国国情及医疗保险政策下，使用NOAC存在较重的经济负担［38］；（5）处方医师针对高龄患者以抗血小板治疗代替抗凝治疗；（6）HFpEF作为心房颤动患者的一个风险因素可能被低估，导致抗凝率降低［39］。

本研究局限性：重庆市各区县经济发展不平衡以及受到本课题组经费和技术人员的限制，研究对象均来自住院患者，缺乏门诊及基层医院的数据，在抽样上可能存在一定偏差，且本研究重点分析心房颤动合并心力衰竭患者的一般情况及治疗现状，不能代表我国整体心房颤动患者的真实情况。由于经费人力有限，本研究未能进行随访及预后分析，希望将来有更大规模的研究对心房颤动合并心力衰竭患者进行调查和随访分析。本研究属于横断面研究，存在一定的选择性偏倚和信息偏倚，影响本研究结果的外推性。

综上所述，重庆市心房颤动合并心力衰竭患者多数为老年人，女性占比较高，合并基础疾病前三位的是冠心病、高血压和糖尿病，HFpEF是心房颤动的主要类型，NYHA分级以Ⅲ级、Ⅳ级为主，大部分为血栓栓塞高危患者，而出血风险高危患者不足1/4，各年龄段、各级医院抗凝/抗血小板治疗比例仍不理想，改善心力衰竭方面治疗现状也与指南推荐差距较大，各级医院医师应结合现状提高认识，针对不同年龄患者，施行个体化治疗，增加指南建议的实施措施，并减少心房颤动合并心力衰竭患者抗栓治疗相关的误解。

作者贡献：胡华超负责设计和实施研究方案、分析统计数据、撰写论文；陈娴雅、谢思媛、夏圳负责调查、评估并采集样本数据；肖骅负责文章的质量控制及审校，对论文负责，监督管理。

本文无利益冲突。