非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKIs 治疗的研究进展

宋榕榕，毕清

650000 昆明，昆明医科大学 临床肿瘤学院（宋榕榕）；650118 昆明，云南省肿瘤医院 内三科（毕清）

据全球癌症统计数据显示［1］，2020 年全球新发恶性肿瘤1 929 万例，其中肺癌依然是全世界癌症相关死亡的首要原因，占总体癌症死亡的18%。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占肺癌的85%以上［2］，以手术为主的综合治疗是NSCLC 的主要治疗方式，但由于早期肺癌的临床表现比较隐匿，可以接受根治性手术的NSCLC 患者仅占25% ～ 30%左右［3］，且术后仍需面临肿瘤复发和转移的风险，ⅢA 期患者的5年生存率仅达到36%左右［4］。术后辅助治疗的目的是通过消灭残留的肿瘤细胞来提高部分患者的治愈率。术后辅助含铂化疗可以使部分Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者获益，延长生存期［5］。然而一项最新的荟萃分析［6］显示，术后辅助化疗仅提高早期NSCLC患者4%的5 年生存率，且主要使ⅢA 期患者获益，另一方面化疗带来的毒副反应将影响患者生活质量，增加非肿瘤相关病死率。靶向治疗由于其高效低毒的优势，近年来备受瞩目，已有术后辅助靶向治疗在乳腺癌［7］、胃肠间质瘤［8］等肿瘤中取得了疗效，并成为标准治疗方式。以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）为代表的靶向治疗在晚期NSCLC 中的治疗中取得了巨大成功，对具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的患者使用靶向治疗对比传统化疗能取得更好的疗效、更佳的安全性和更优的生活质量［9］。因此将EGFR-TKIs 在晚期NSCLC 患者中取得的成功扩展到早中期术后辅助治疗的探索一直在进行，本文将对近年来在NSCLC 患者术后辅助EGFR-TKIs 治疗的相关研究进行综述。

1 第一代EGFR-TKIs 在非选择的NSCLC 术后辅助治疗中的探索

1.1 BR19 研究

2002 年开展的BR19 研究［10］是全球第一个Ⅲ期的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照靶向药物用于ⅠB ～ⅢA 期NSCLC 患者术后辅助治疗的临床研究。该试验纳入503 例肺癌根治性术后患者，允许术后接受过辅助化疗的患者入组，将这些患者随机分配为吉非替尼组（251 名）及安慰剂组（252 名），计划予受试者每日250 mg 吉非替尼或安慰剂口服2 年后追踪患者的生存情况，以总生存期（overall survival， OS）为研究终点。试验结果显示两组的OS（HR= 1.24，95%CI：0.94 ～ 1.64，P= 0.14）和无病生存率（disease free survival，DFS）（HR= 1.22，95%CI：0.93 ～ 1.61，P= 0.15）差异无统计学意义。辅助吉非替尼靶向治疗似乎并没有取得生存获益，但同时也未增加过多不可耐受的毒副反应。回顾该项研究取得失败的原因有：（1）基于2004 年公布的ISEL 研究［11］中吉非替尼对比安慰剂在晚期NSCLC患者的治疗中总体中位生存期（median survival time，MST）并未取得获益。BR19 研究提前结束，使用吉非替尼的中位治疗时间仅4.8 个月，远远短于试验设计的治疗时间，未达到EGFR-TKIs 的有效作用时间；（2）该研究纳入的研究对象超过50%为IB 期患者，而IB 期患者被发现大部分无法从术后辅助治疗中获益［12］；（3）由于研究开始的时期还没有明确EGFR突变与EGFR-TKIs 疗效的相关性，该试验仅纳入了15 例（4%）具有EGFR突变的患者，吉非替尼的疗效被绝大多数的EGFR野生型患者所掩盖，因此该项研究结果并不能有力地证明肺癌术后辅助靶向治疗无效。

1.2 RADIANT 研究

BR21 研究［13］表明：经免疫组化或荧光原位杂交确认EGFR 突变的晚期NSCLC 患者对厄洛替尼的治疗更敏感。基于此项发现 Kelly 等［14］开展了RADIANT 研究并在2014 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASMO）年会上汇报了该项研究的结果。RADIANT 研究是一项全球性Ⅲ期的随机对照临床研究，纳入973 名ⅠB 期到ⅢA 期的NSCLC 术后患者，所有患者均通过免疫组化或荧光原位杂交确认了EGFR 的表达情况，并以2∶1 的比例分配进入厄落替尼组及安慰剂组，治疗周期均为2 年，主要研究终点为DFS，关键研究终点为EGFR 突变阳性的患者的DFS及OS。试验结果显示：厄洛替尼组的中位DFS（50.5 个月）对比安慰剂组的中位DFS（48.2 个月）（HR= 0.90， 95%CI：0.74 ～ 1.10，P= 0.324），差异无统计学意义。虽然该试验的主要研究终点取得阴性结果，但亚组分析中观察到具有EGFR 突变的人群在辅助治疗中可以取得更好的DFS，提示辅助靶向治疗需要进行优势人群选择以期使治疗获益最大化。

2 第 一 代EGFR-TKIs 在EGFR 突 变 型NSCLC 术后辅助治疗中的探索

2.1 SELECT 研究

伴随EGFR 突变型NSCLC 患者对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗敏感性更高的结论被进一步证实［15］。NSCLC 患者进入分子分型时代，驱动基因阳性的患者被确定为靶向治疗受益人群。SELECT 研究［16］是首次精准筛选EGFR突变的NSCLC 术后患者进行厄洛替尼辅助治疗的Ⅱ期单臂研究，该研究入组了100 名ⅠA 期至ⅢA期术后、EGFR 突变且进行过辅助化疗的NSCLC 患者，69%的患者服用厄洛替尼辅助治疗的时间大于22 个月，试验的中位随访时间为5.2 年。结果显示服用厄罗替尼的患者2 年DFS 率达89%，并且使用厄洛替尼辅助治疗后复发的患者再次使用厄洛替尼仍可获得疗效。这项研究是辅助靶向治疗首次取得的阳性结果，然而由于它只是一项Ⅱ期单臂研究，仍需要更多的大型随机对照试验来验证辅助靶向治疗的疗效及安全性。

2.2 ADJUVANT 研究

基于亚太地区肺腺癌患者有更高的EGFR突变频率［17］，吴一龙等［18］在中国发起了一项大型前瞻性随机对照的Ⅲ期临床研究（ADJUVANT 研究），该研究纳入了222 名Ⅱ～ ⅢA 期手术完全切除后且具有EGFR敏感突变（19 外显子缺失或21L858 点突变）的NSCLC 患者，头对头比较了术后辅助吉非替尼靶向治疗和辅助长春瑞滨联合顺铂（VP 方案）化疗的DFS 及OS。222 名患者按照1∶1 随机分配至吉非替尼组及化疗组，吉非替尼组的治疗周期为24 个月，化疗组则是辅助了4 个周期的化疗。试验结果观察到吉非替尼组的中位DFS 为28.7 个月，明显优于化疗组18.0 个月（HR= 0.60，95%CI：0.42 ～ 0.87，P= 0.0054），并且吉非替尼组有更低的术后辅助治疗相关毒副反应的发生率，可以更好地改善患者的生活质量。2020 年ASMO 大会上公布了ADJUVANT 研究的OS 数据［19］，结果显示：在经历80 个月的中位随访时间后，使用吉非替尼及VP 方案的中位OS 分别为75.5 个月和62.8 个月（HR= 0.92，95%CI：0.62 ～ 1.36，P= 0.674），3 年的DFS 率 分 别 为39.6% 和32.0%（P= 0.316），5年DFS 率分别为22. 6% 和 23.2%（P= 0.928），说明在Ⅱ ～ ⅢA 期术后NSCLC 患者中辅助靶向治疗的DFS 优势并未转化为OS 获益。但与完全切除的N1/N2 的NSCLC 患者术后辅助治疗的历史数据相比，75.5 个月仍然是最长的MST。在该研究中也观察到术后使用辅助靶向治疗的EGFR 敏感突变性的NSCLC 患者疾病进展后再次使用靶向治疗仍然有效。这项研究无疑为术后辅助靶向治疗提供了更高级别的证据。

2.3 EVAN 研究

EVAN 研究［20］是在手术完全切除的ⅢA 期EGFR 突变的NSCLC 患者中比较术后辅助厄洛替尼或辅助长春瑞滨联合顺铂的疗效及安全性的多中心随机Ⅱ期临床研究。该研究入组了102 名患者，按照1∶1 随机分为了厄落替尼组及化疗组，结果显示厄洛替尼组对比化疗组2 年DFS 率显著提高（81.35%vs44.62%，P＜ 0.001），中位DFS 为42.4 个月对比21.0 个月（HR= 0.27，95%CI：0.14 ～ 0.53，P＜0.001），并且厄洛替尼治疗的安全性更佳，不良反应可耐受。在OS 数据上，厄洛替尼组OS 的生存曲线呈“开口笑”提示OS 有获益趋势。EVAN 研究的结果再次证明了辅助靶向治疗的疗效及安全性，并且从该研究的亚组分析中可以观察到ⅢA 期（N2）患者使用辅助靶向治疗的获益是最明显的。

2.4 EVIDENCE 研究

埃克替尼是由我国完全自主研发的一代EGFR-TKIs 制剂，该药物在EGFR 突变的晚期NSCLC患者中已被证实具有不错的疗效及安全性［21］，成为EGFR 突变型晚期NSCLC 患者的一线治疗用药。EVIDENCE 研究［22］是由周彩存等在2015 年6 月在中国多中心开展的一项Ⅲ期的随机对照临床研究。该研究将进行根治性手术后的Ⅱ ～ⅢA 期且具有EGFR 敏感突变的322 名NSCLC 患者按照1∶1 随机分为埃克替尼组和化疗组，埃克替尼组接受为期2 年的埃克替尼口服治疗；化疗组则根据病理类型分别予4 周期的长春瑞滨联合顺铂（鳞癌或腺癌）或培美曲塞联合顺铂（非鳞癌）进行化疗，研究允许化疗后进展患者交叉使用埃克替尼靶向治疗，主要的研究终点为DFS，次要研究终点为3 年DFS 率、5 年DFS 率和OS 等。研究结果显示，截止2019 年8 月，埃克替尼组的中位DFS 显著优于化疗组（46.9 个月vs22.1 个月，P＜0.0001），埃克替尼组的3 年无进展生存率提高了31.4%，OS 数据尚未成熟，同时亚组分析的结果显示，各亚组患者均能从埃克替尼的辅助治疗中获益。在安全性方面，埃克替尼的总体不良反应可耐受且低于化疗组，两组均未出现治疗相关性死亡或发生间质性肺炎。EVIDENCE 研究结果证明，埃克替尼是EGFR 敏感突变型NSCLC 患者术后辅助治疗的一种“高效低毒”的方式，为携带EGFR 敏感突变型NSCLC 的术后辅助靶向治疗提供了重要的循证依据。

3 第三代EGFR-TKIs 在EGFR 突变型NSCLC 术后辅助治疗中的探索

奥希替尼是第三代EGFR-TKIs 的经典代表，目前在临床上它不仅用于一二代EGFR-TKIs 耐药后具有20 外显子T790M点突变的患者，还因为在FLAURA 研究［23］中一线对比吉非替尼显示出PFS 及OS获益，获批了EGFR 敏感突变阳性的晚期NSCLC 患者的一线治疗的适应症。为探索奥希替尼在早期肺癌术后辅助靶向治疗中的作用，吴一龙团队在2015年开启了ADAURA 研究［24］，该研究是一项全球多中心的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼用于ⅠB ～ ⅢA 期具有EGFR敏感突变的NSCLC 患者完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。研究共纳入682 名患者，按照1∶1 随机分为奥希替尼组及安慰剂组，值得关注的是一方面该项研究没有采用辅助靶向治疗对比化疗的研究设计，而是遵循临床实践，在完全切除术后允许患者接受或不接受辅助化疗，之后再随机分组，此设计更贴近真实世界临床实践，且不损害部分患者从辅助化疗所取得的获益；另一方面该研究还将既往研究中早期NSCLC 辅助靶向治疗的2 年治疗周期延长为3 年。在2020 年研究提前揭盲，结果显示［25］在完全切除的Ⅱ～ ⅢA 期NSCLC 受试者中，服用奥希替尼的受试者中位DFS 对比安慰剂组显著延长（未达到vs19.6个月，P＜0.001），肿瘤复发或死亡的风险降低了83%；在研究的总人群中（ⅠB ～ ⅢA 期）服用奥希替尼仍然提高了DFS（未达到vs27.5个月，P＜0.001），降低了80%的肿瘤复发风险。同时由于奥希替尼可以较好地通过血脑屏障［26］，奥希替尼组降低了82%的颅内进展风险。在安全性方面，奥希替尼组多数发生的不良事件（adverse events，AEs）为1 ～ 2 级，3 级及以上AEs 的发生率仅为10%左右，治疗安全性良好，另外通过SF-36 量表在辅助治疗期间对患者进行的身心健康评估报告来看［27］，3 年的辅助靶向治疗基本不影响患者的生活质量。

ADAURA 的研究结果无疑是令人惊喜的，然而这项试验的局限性也被广泛讨论。首先该研究纳入了没有进行PET-CT 和脑部核磁检查的NSCLC 患者，尽管这些检查是早期NSCLC 患者的分期标准［28］，因此在基线数据中不能排外纳入了部分晚期NSCLC 患者。其次，临床前证据表明奥希替尼和化疗的联合方案能起到协同抗肿瘤的疗效［29］。ADAURA 允许接受过辅助化疗的人群进入研究，且结果表明接受过辅助化疗患者的复发风险进一步降低（77%vs84%），因此无法很好地评估该研究中辅助化疗对结局的贡献。最后，以DFS 作为术后辅助治疗的疗效评价终点可能存在不足，因为复发时间同时受随访间隔时间的影响，OS 在评价抗肿瘤药物辅助治疗疗效时仍然应该作为金标准［30］。ADAURA 研究取得的DFS 获益是否能最终转化成OS 的优势还未可知。

4 对早期NSCLC 患者术后辅助靶向治疗的进一步思考

综合以上研究，EGFR-TKIs 在早期NSCLC 患者术后辅助靶向治疗中的应用已取得一定的进展，如何筛选出能从靶向辅助治疗中获益最好的人群是需要深入思考的问题。

4.1 对获益于术后辅助治疗人群的筛选

早期NSCLC 外科手术治疗后仍有较高比例的患者死于肿瘤的复发转移，提示在早期即可出现微转移灶［31］。微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）指的是在肿瘤经历手术及辅助治疗等根治性治疗后仍有少量肿瘤细胞进入血液，由于无法通过常规的影像学手段进行准确检测，成为随后肿瘤复发转移的潜在来源［32］。近年来循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA） 作为评估MRD 的研究在肺癌中的证据不断积累［33］。在2017 年的TRACERx 研究［34］揭示了ctDNA 在早期NSCLC 复发患者中的超前预判效能，并发现通过动态检测ctDNA 负荷的变化可以反映辅助化疗的疗效。近期，由我国开展的大型MRD前瞻性研究成果被报告［35］，在261 例Ⅰ ～Ⅲ期术后纵向检测一直保持MRD 阴性的NSCLC 患者中复发的比例仅有3.2%，其阴性预测值为96.8%，MRD 转阳或复发的高峰在术后第18 个月。这项研究的发现进一步定义了早期NSCLC 患者通过根治性手术治疗后的“治愈人群”及早期肺癌术后的随访时间。进一步亚组分析发现，辅助治疗前MRD 阳性的人群，接受辅助治疗可以获益，而辅助治疗前MRD 阴性的人群则无法从辅助治疗中获益，再次提示通过MRD 的检测能进一步筛选出早期肺癌术后需要辅助治疗的人群。另一方面，利用ctDNA 来识别MRD，还可用于确定EGFR-TKIs 辅助治疗的时长［36］，为患者提供更个性化的治疗方案。

4.2 早期NSCLC 患者术后辅助治疗方式的精准决策

ADJUVANT 研究［18］结果提示对Ⅱ～ⅢA 期EGFR敏感突变型NSCLC 患者根治性术后辅助吉非替尼靶向治疗可以取得中位DFS 的获益，但最终未能转化成OS 获益，回顾其生存曲线时发现，约40%辅助吉非替尼组的患者2 年内出现复发，另一部分患者在停药后也不可避免地出现了生存曲线的下降。EGFR敏感突变型患者却显示出对TKIs 不一样的敏感性，表明单独选择EGFR突变作为选择辅助治疗的生物标志物是不够的，可能存在一些EGFR敏感突变外的伴随突变影响了TKIs 辅助治疗的疗效。第二代测序［37］（next-generation sequencing，NGS）技术的发展加速了对大量基因组特征的分析和整合，增加了开发用于治疗决策的多基因预测模型的关注。

MINERVA 评分模型［38］就是在这样的背景下设计出来的。吴一龙团队将ADJUVANT 研究中的171 名受试者的手术标本使用NGS 检测技术进行了更全面的基因组分析，利用交互检验发现了预测辅助治疗疗效的5 个关键基因，RB1突变的患者接受辅助化疗更加获益（相互作用风险比iHR＞ 1）；NKX2-1/CDK4/MYC扩增、TP53第4 或第5 号外显子错义突变的患者接受辅助TKI 更获益（iHR＜ 1）。MINERVA 评分模型可以整合这些生物标记物对患者预后的影响，对EGFR敏感突变的早中期肺癌患者术后辅助治疗疗效进行预测，更好地筛选出使用辅助靶向可能取得OS 获益的人群。该模型的普适性在CTONG1103 研究［39］中得到了初步验证，也计划在更多的大型前瞻性研究中得到进一步验证。

5 小 结

回顾早期NSCLC 术后辅助靶向治疗的探索史，从BR19 研究的阴性结果，到SELECT 研究提示对EGFR突变患者辅助靶向治疗可选，再到EVIDENCE 及ADAURA 研究证实对EGFR突变型早期NSCLC 患者术后可优选辅助靶向治疗，加上MINERVA 评分模型、MRD 检测技术的应用可以对患者选择辅助治疗进一步优化。早中期NSCLC 患者的术后管理不再局限于传统化疗，而更多通过精准的分子检测来提示患者的肿瘤基线基因变异图谱特征以及术后MRD 等信息，从而为患者辅助治疗方案的选择和制定提供更精准、更个性化的指导，乃至预测患者的复发转移风险，这些无疑是早期NSCLC 治疗的一大进步。

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