肺癌的早期筛查现状及进展*

王祥，廖鹏强，李强，庄翔，肖平，高心，谢少华

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 胸外科（王祥、李强、庄翔、肖平、高心、谢少华）；610044 成都，成都市第七人民医院 消化内科（廖鹏强）

肺癌是癌症相关死亡的首要原因［1］。尽管吸烟人数逐渐减少、城市空气质量有所改善，但考虑到从暴露到癌症发展的时间间隔为数年，在未来几十年中，肺癌仍将是中国最大的癌症负担［2-3］。肺癌大致可分为小细胞肺癌（约占 15%）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC；约占 85%）。NSCLC 的主要组织学亚型是腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌，据现有的报道，腺癌的发病率远高于另外两者［4］。肺癌患者的总体5 年生存率仅为17%。相比之下，结肠癌的生存率为 65%，乳腺癌为89%，前列腺癌为 99%。如果肺癌能在早期被发现，手术切除可以为患者提供良好的预后，Ⅰ期肺癌的 5年生存率约为 70% ～ 90%［5］。然而，大多数患者（约75%）在确诊时已是晚期（Ⅲ/Ⅳ 期）［6］，尽管近年来对中、晚期肺癌的肿瘤学治疗取得了显著进展，但总体生存率仍然很差。2014 年，英国国家统计局报告称，所有诊断为远处转移性疾病（Ⅳ期）的患者 1 年生存率仅为15% ～ 19%［7］。所以，肺癌诊疗过程整体的端口前移，即对肺癌的早诊早治，是降低肺癌死亡率，减轻其所带来的社会负担的最好方式。

目前肺癌的诊断方法主要分为四类：影像学检查、病理学检查、循环肿瘤标志物检查和呼出气体检查。它们都有自己独特的优势，也存在不可忽视的短板。本综述对常见肺癌筛查方法进行评价，为医务工作者在临床实践中结合患者具体情况选择合适的筛查方法提供参考。

1 影像学检查

1.1 胸部X 射线检查（chest X-ray screening，CXR）

CXR 是最经典的肺癌筛查手段， 因其价格便宜、操作简便被广泛使用，但存在成像差、易漏诊的缺点，可能导致患者病情延误。20 世纪 70 年代的随机对照试验将X 光透视用于检测早期肺癌。其中在梅奥临床试验中，受试者被随机分为两组，一组为强化筛查组，每 4 个月进行一次X 光扫描，另一组为对照组，每年进行一次标准的筛查，强化筛查组和对照组间的死亡率没有差异［8］。相较于 CXR，CT胸部图像的成像效果更好，不受层次干扰，对于诊断肺癌效果更佳。随着CT 在国内县一级医院的普及，CXR 目前基本不再用于肺癌的早期筛查，而仅用于围手术期床旁复查。

1.2 低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT ）

CT 辐射剂量相较 CXR 高出约 100 倍［9］，会承受较大的辐射暴露的风险，损失了因肺癌早期诊断获得的收益，因此不适用于筛查，这促使开发出了LDCT。LDCT 的放射剂量约为 1.5 mSv，仅有传统 CT 的 22%［10］。美国国立肺癌筛查试验的一项前瞻性研究中，将有肺癌风险的人群随机分配到年度LCDT 筛查组和年度 CXR 筛查组，获得了 LDCT 可降低20%肺癌死亡率、以及降低6.7%全因死亡率的显著效果［11］。而国内学者近期的研究则发现，在中国的重度吸烟者中，通过LDCT 筛查肺癌符合成本效益，不会导致资源浪费，并且建议开始筛查的最佳年龄为50 岁［12］。但 LDCT 的缺点也同样明显，存在辐射暴露和假阳性率高的问题，在高检出率的同时也会带来过度诊断和错误治疗，以及给患者身心带来巨大的压力［13］。

随着临床上 LDCT 的广泛使用，筛查出大量的肺小结节，对这些肺占位性病变的正确管理是临床医师面临的巨大挑战。当下我们需要面对两个事实：（1）初筛发现的绝大部分肺结节是良性的， 数据表明这部分占到 95%以上；（2）肺癌的总体 5 年生存率仅 19%，但Ⅰ 期肺癌的5 年生存率可达 90%。据此，医疗工作者希望对肺结节进行正确区分，并快速进入治疗阶段，降低肺癌死亡率，同时尽可能降低对良性疾病患者的过度诊断和治疗。

在患者方面，LDCT 的结果本身也可能会对患者造成一定的心理负担。Kummer 等［14］开展了一项真实世界研究，纳入787 例65 ～ 75 岁的既往吸烟或正在吸烟者，分析了他们在预约LDCT 时、完成LDCT 第二日时和完成LDCT 后3 个月时这3 个时间点的心理状态。研究发现，这些受检者在不同时间点都存在着一定程度上对肺癌的焦虑和抑郁情绪，并且女性、较年轻者、无业者、教育程度较低者和未婚/无伴者的焦虑抑郁情绪更为严重。而另一项研究则发现，受检者自身对肺癌的焦虑抑郁情绪会直接影响到受检者对LDCT 的依从性，故而即便LDCT 的筛查效果再好，也无法令肺癌的检出率和死亡率得到有效降低［15］。

中国LDCT 肺癌筛查从最开始逐步引入，后来形成肺结节诊治中国专家共识，到现在关注成本效益分析。目前的研究初步认为在发达地区对高危人群实施LDCT 肺癌筛查经济有效，得到了广泛推广。通过合理选择高危人群，精准筛选阳性结节，提高LDCT 的依从性和参与率，能够使大量肺癌患者提前诊断，早期手术，延长患者的生存时间。LDCT 目前仍然是肺癌早期筛查最重要的方法。

1.3 正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography CT，PET-CT）

PET-CT 为 PET 与 CT 的结合，采用正电子核素作为示踪剂，通过病灶部位对电子核素的摄取了解病灶的代谢状态， 可以一次性了解包括病灶在内的全身情况，能更好地判断肺癌的分期及其是否转移，以及在预测肺癌的疗效评价、预后等方面的价值较高，但 PET-CT 主要用于研究≥8 mm 的实性结节，对小于 5 mm 的病灶或亚实性/非实性病灶的诊断不灵敏，并且其高昂的费用和大剂量的辐射暴露均不适合用于肺癌的早期诊断。

1.4 弥散加权磁共振成像（diffusion weighted magnetic resonance imaging， DW-MRI）

DW-MRI 基本原理是通过水分子的弥散运动来反映组织的生物特性和微观结构。肿瘤组织增殖旺盛，细胞数量增多，排列致密，细胞外水分子运动受限；同时，肿瘤细胞内胞核增大，细胞器增多，胞质减少，使细胞内水分子运动减慢。而不同分化程度肺癌之间的肿瘤细胞排列方式、 细胞密度、周围间质均存在差异，因此水分子的扩散就可以把内部特征显示出来，病变信号强度的量化指标用表观弥散系数来表示。有研究表明，DW-MRI 对于6 ～7 mm 肺结节的筛查敏感性和特异性分别为95.2%和99.6%， 8 ～ 14 mm 肺结节的敏感性和特异性可达100%和99.6%，而且没有PET-CT 的放射性［16］。DW-MRI 目前较成熟地应用于中枢神经系统肿瘤、乳腺癌和前列腺癌等疾病的诊断，希望待更多数据出来后，DW-MRI 有机会作为肺癌筛查的替代检查手段。

2 循环肿瘤标志物检查

常规肿瘤标记物一般用于肿瘤的复查随访、预后及疗效判断，多种标记物的联合使用可以提高检出率。但常规肿瘤标记物多用于肝癌、肠癌等晚期肿瘤患者，很少作为早期肺癌的诊断依据。循环肿瘤标志物用于肺癌诊断有较多进展，如肺癌自身抗体（autoantibodies， AABS）、补体碎片、微小RNA（microRNA，miRNA）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等。

2.1 AABS

AABS 是身体因对异常肿瘤抗原的反应而产生的，已探明存在于一些肺癌患者中，可以在影像学检查阳性前 5 年发现癌前病变［17］。在一项临床验证研究中，肺癌患者（n= 655 例）使用 6 种肺癌自身 抗 体（P53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、Annexin 1和SOX2）联合检测，特异性达91%，但敏感性仅为37%［18］。LDCT 联合AABS 检测，可减低LDCT 检查的假阳性率（18.3% 降至6.0%），提高肺恶性结节的阳性检出率，可考虑作为一种早期肺癌筛查方案［19］。

2.2 补体碎片

肺癌可通过经典补体途径激活补体级联，该途径的下游产物 C4d 的浓度在肺癌患者的体液中明显增加［20］。Ajona 等［21］研究发现，在选定的肺结节（8 ～ 30 mm）患者中，C4d 血浆水平用于肺结节良恶性的判别拥有较高的特异性（89%），但敏感性较低（44%）。

2.3 miRNA

miRNA 是非编码单链核糖核酸家族，具有调节基因表达的功能，在体液中稳定表达。miRNA 通过与受体细胞、多种基质细胞及细胞因子间的相互作用在肺肿瘤血管生成、肺部肿瘤的转移、免疫失调及耐药等方面发挥多效性生物调节作用。miRNA反映了肿瘤与宿主的相互作用，已成为肿瘤诊断和预后的潜在生物标志物［22］。在NSCLC 早期，患者与健康对照组血清中的外泌体 miRNA 存在显著差异［23］。在越来越多的研究中，miRNA 用于对肺癌的诊断、分期及预后进行评估，但极少得到外部验证。

2.4 ctDNA

ctDNA 是携带有肿瘤特异性基因变异的源自肿瘤细胞的DNA，作为肿瘤晚期生物标志物的价值已得到充分证实。由于其半衰期较短，因此理论上血浆ctDNA 检测可以“实时”反映体内肿瘤负荷。有学者研究报道，使用 ctDNA 探查肺癌整体敏感性，肿瘤体积越大，ctDNA 水平越高［24］。ctDNA 释放量受肿瘤分期，肿瘤坏死程度，病理类型，血管、淋巴结浸润等因素影响。目前，ctDNA 较多应用于新辅助治疗疗效评价，筛选术后辅助治疗最佳获益人群，指导辅助治疗方案，更加灵敏地发现疾病复发，对患者进行预后分层等。但对早期肺癌来说，低ctDNA 水平导致筛查效果不尽如人意。

尽管近些年在肿瘤循环标志物的发现上有较多关注，但目前发现的这些肺癌标志物在灵敏度、特异性上普遍不能兼得，且大多数肺癌标志物并未得到外部验证，在取样时需要反复采血，给受试者带来反复的伤害。而且由于成本及医保政策原因，目前未得到广泛应用。

3 病理性诊断

病理性诊断是肺癌诊断的金标准，分为细胞学诊断和组织学活检。

3.1 细胞学诊断

细胞学诊断主要为痰脱落细胞检查，该方法特异性很高，一经查见癌细胞即可诊断，但灵敏度较差，且以诊断中央型的鳞癌为主，不能在早期有效诊断常常位于周围肺野的，更常见的腺癌。并且在一项研究中提示，用痰脱落细胞学检查联合CXR 的组死亡率与单用CXR 组相同，对肺癌的检出率增加并不能转化为肺癌死亡率的下降［25］。

3.2 组织学活检

组织学活检主要包括支气管内镜和经皮穿刺活检，其中支气管内镜的创伤相对较小。常规纤维支气管镜由于直径较大，无法到达五六级以远的支气管，故对周围型肺癌的早期诊断帮助不大。同时，随着支气管超声内镜技术的开发，开始通过使用针吸活检的方式对肺癌的淋巴结分期，其严重的并发症发生率约为 1%［26］。但是，这种方法检出肺癌的敏感性受肿瘤的大小和位置影响很大，其波动范围从 34%到88%。电磁导航支气管镜 （electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）将高清支气管镜与电磁导航系统相结合，通过胸部CT 确定导航路径，将支气管镜引导至肺外周的结节进行定位、活检或治疗，突破了传统支气管镜不能进入远端支气管的技术瓶颈，为获取周围性肺结节的病理诊断提供了可能。Jeong 等［27］对7例患者的18 个肺结节进行了ENB 引导下的染料定位，成功率为94.4%（17/18），对比较棘手的多发肺结节也展现出了定位精准的优势。随着应用经验的增加，ENB 是一种很有潜力的肺癌早期诊断方法。

CT 引导经皮肺穿刺活检术对病灶的定位准确，且诊断准确率也呈逐年提高的趋势，但是因为这项技术为有创检查，诊断为恶性后往往会采用手术治疗，其可能诱发的并发症使它应用的必要性大打折扣。

4 呼出气体检测

近年来，呼出气体检测也被用来进行肺癌筛查。利用肺癌患者与健康人群呼出气体中成分的差异来诊断肺癌，也是目前肺癌早期筛查的热点研究领域之一。早在上世纪90 年代就有研究者发现，与健康人群相比，肺癌患者呼出气体中的挥发性有机化合物（volatile organic compounds， VOCs）存在差异，尤其是烷烃类、醛酮类、芳香族类，故而或可作为肺癌的检测手段［28］。有鉴于此，国内外学者已采取了多种方法，尝试通过呼出气体中成分的差异来检测肺癌。例如，有国外学者利用严格受训的嗅探犬检测了85 例肺癌患者和28 例对照者的390 份呼出气体，发现嗅探犬检出肺癌患者呼出气体的敏感性为0.95，特异性为0.98，阳性预测值为0.95，阴性预测值为0.98，曲线下面积为0.971，提示严格受训的嗅探犬或许能准确地分辨肺癌患者［29］。由于嗅探犬本身的培训成本和难度较大，且嗅探犬本身可能会受到多种因素的影响，故这种方法是否适合大范围开展仍值得进一步探讨。相比之下，通过质谱、广谱等方法分析呼出气体的研究或许更值得关注。例如，国内有学者通过电喷雾萃取电离质谱技术分析了肺癌患者与健康个体和肺部感染者呼出气体中的VOCs，发现肺癌患者呼出气体中丁二烯、乳清酸、四氢生物蝶呤和N-苯乙酰谷氨酰胺与健康人群和肺部感染者存在显著差异［30］。另有研究者使用光腔衰荡光谱技术分析了98 例肺癌患者与105 例健康个体呼出气中一氧化氮的含量，发现肺癌患者呼出气中的一氧化氮含量显著高于健康人群［（29.78±18.60）ppbvs（17.44±11.96）ppb］，也提示该技术在筛查肺癌患者方面具有一定应用前景［31］。

然而，呼出气体检测也存在一些尚未解决的问题。如有研究者发现，特异性肺纤维化患者和肺囊性纤维化患者的呼出气体中，存在着类似于肺癌患者的VOCs 改变，尚无法确定使用该方法能否将这些患者相鉴别［32-33］。另外，现有的呼出气体收集和检测方法尚不能完全排除外源性VOCs 的影响，有待进一步研究。作为一种新兴且前景广阔的方法，呼出气体检测的优势在于无创、依从性高、成本较低。但仍有待研究者们在呼出气体并收集方法、检测仪器、传感器等方面做进一步探讨，并在更大规模的人群中加以验证。

5 总 结

影像学检查、循环肿瘤标志物、病理学诊断和呼出气体检测用于肺癌早期筛查都有自身的优势，也有一定的进展，但仍有诸多不可忽视的短板。主要问题在于这些方法因自身局限性不能有效实现肺癌的早诊早治，均普遍存在如辐射暴露、侵入性损伤、价格昂贵、假阳性率高及过度诊断等。在上述方法的基础上，笔者希望临床上能尽早开发出无创伤，可反复进行，且成本低廉以及快速灵敏，特异性高的肺癌早筛手段。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。