川崎病并发冠状动脉病变的危险因素研究进展

曹金鑫 综述 徐明国 审校

1.中国医科大学深圳市儿童医院心血管内科，广东 深圳 518100；2.深圳市龙岗区妇幼保健院儿科，广东 深圳 518100

川崎病(Kawasaki disease，KD)系一种病因不明的急性自限性发热性疾病，主要发生于5 岁以下的儿童[1]。如果未经治疗，约有25%的川崎病患者会出现冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)，严重者可出现急性心肌梗死甚至猝死[2]，因此及时诊治是减少CAL的关键。如何预测发生CAL的风险，尽早采取干预措施，使CAL 发生率最小，受到国内外学者广泛关注。临床一些研究发现，有许多临床特点与KD患者发生冠脉病变相关，有学者在这些临床特点的基础上形成了评价系统，用于临床医生对CAL的风险评估。本文将对这些临床常用的指标和评价系统做一综述。

1 实验室指标

1.1 炎症指标

1.1.1 中性粒细胞 中性粒细胞计数在KD 急性期升高非常明显。研究发现，CAL组患儿的中性粒细胞计数明显高于非CAL组，中性粒细胞计数对CAL的发生有预测意义[3]。另有一些研究发现，中性粒细胞比例对于预测冠状动脉并发症亦有价值。KABOYASHI等[4]指出血中性粒细胞比例≥80%可用于预测CAL的发生。HAIYAN等[5]报道峰值中性粒细胞百分比是KD 患儿发生冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)的独立危险因素。这些研究认为中性粒细胞计数及比例升高与CAL的发生有关，这提示中性粒细胞对发生CAL有预测作用。各研究得出相似结论，结论之间无明显差异，这可能提示中性粒细胞计数及比例预测CAL发生的效能较高，可在临床上得到广泛应用。

1.1.2 红细胞沉降率 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)是指红细胞在一定条件下沉降的速率，受红细胞的大小、形态、数量及免疫球蛋白水平的影响。研究指出高红细胞沉降率是KD患儿发生CAL的危险因素，具有预测意义[6]。XUE等[7]的研究也支持上述结论，并认为ESR升高的水平与CAL的程度呈正相关。在BAI等[8]的报道中，ESR水平较高的患者CAL的发生率更高，如设定ESR≥40 mm/1 h，则OR值为3.71。基于以上研究，血沉升高可能是KD 患儿发生CAL 的危险因素。另外，值得注意的是，红细胞沉降率受血浆球蛋白水平的影响。因此，丙种球蛋白使用之前的ESR水平方可作为预测CAL发生的基础。

1.1.3 C-反应蛋白 CRP 是一种急性时相反应蛋白，在炎症、感染、组织损伤时可明显升高。CHANG等[3]研究指出在CAL组中血清CRP水平明显升高，多因素分析中设定的CRP 临界值为103 mg/L，OR值为2.25。BAI等[8]同样认为CRP可用于预测KD患儿CAL 的发生，如设定CRP≥30 mg/L，则OR值为2.66。所以，CRP在KD患儿中会增加，在CAL组增加更为明显。这提示在发生CAL的KD患儿中可能存在更严重的炎性反应过程，对于此类患儿可能需要考虑增加有效的辅助治疗。

1.2 凝血指标

1.2.1 血小板 血小板计数(platelet count，PLT)被认为是KD 患者发生冠脉异常的生物标志物，已在风险评分系统中用于预测冠脉病变的发生[4，9]。在KD 急性期，血小板计数在CAL 组相对更高[7]。与血小板计数正常(150～450×109/L)的患者相比，血小板计数异常高(＞450×109/L)的患者在入院时更有可能出现CAA[9]。ZHOU等[10]也认为PLT可以预测CAL的发生，且冠状动脉的厚度与PLT计数呈正相关。但并非所有患儿都出现血小板升高，少数患儿出现血小板降低也提示发生CAA的风险增加，设定PLT计数临界值为150×109/L[9]。因此在KD 急性期，无论血小板升高还是降低，我们均应提高警惕。

1.2.2 D-二聚体 D-二聚体(D-dimer)在静脉血栓栓塞、弥散性血管内凝血、主动脉瘤、冠状动脉疾病等临床疾病的诊断中起作用[11]。它有可能成为冠状动脉和主动脉疾病的重要生物标志物。近年来有研究表明，KD 患儿血浆D-dimer 也显著升高，急性期血浆D-dimer水平不仅有助于KD的诊断，而且有助于预测CAL发生的风险[10，12-13]。KONG等[13]报道用D-dimer预测KD 患儿的CAL，以1.84 mg/L 的浓度为临界值，特异度为78.6%、灵敏度为50%。ZHOU 等[10]还发现D-dimer 与KD 发生CAL 具有显著正相关，且冠状动脉扩张直径越大，D-dimer含量越高。D-dimer水平升高反映了KD CAL 患者存在明显的高凝状态。因此，川崎病患儿入院后应积极检测D-dimer 水平以了解他们的凝血状态，对指导治疗和预防并发症具有重要临床意义。

1.3 肝脏指标

1.3.1 白蛋白 KD 是一种全身炎症性疾病，累及全身中小血管和多个脏器，除CAL 外，肝功能障碍也是KD 急性期出现的常见并发症，其中又以白蛋白(albumin，ALB)降低最为常见。许多研究结果表明，低白蛋白是发生 CAL 的危险因素[14-15]。HUA 等[15]报道白蛋白＜35.9 g/L 有助于判断≤6 个月龄的KD 患儿有无 CAL，其 OR 值为 1.53。CHANG 等[3]的一项研究发现，CAL患儿与无CAL患儿相比有明显的低白蛋白血症，均值分别为3.59 g/dL 和3.80 g/dL(P=0.005)。KD患儿白蛋白降低的原因目前尚不明确，考虑可能与血管炎导致微血管通透性增加有关。

1.3.2 谷丙转氨酶 另一个反映KD 急性期肝功能障碍的肝功能指标是谷丙转氨酶(aminotransferase，ALT)。Egami评分中设定ALT≥80 U/L得2分，分数权重较高，可见谷丙转氨酶在预测CAL发生中的作用[16]。在CHANG等[3]的研究中，ALT水平在两组之间差异有统计学意义，CAL 组的平均值更高(P=0.049)。 XUE等[7]的研究也支持上述结论。因此有理由认为ALT可能对KD患儿发生CAL有预测作用。

1.3.3 谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值 近年来，有人提出谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值(aspartate aminotransferase to Alanine aminotransferase，AAR)可以用于预测CAL 的发生。WANG 等[17]首次发现低AAR 组的 CAL 发病率在发病后 2 周和 3～4 周高于高AAR组(分别P＜0.001)，如设定AAR＜1.13，则OR 值分别为 1.507 和 1.464。CAO 等[18]研究也认为 AAR 值越低，发生CAL的风险越高，低AAR是发生CAL的危险因素。需要注意的是，目前少有研究探讨AAR 与KD患儿CAL 的关系，由此可见，AAR还处于早期探索阶段，需要在更大的人群中进行验证，才能运用于临床。

1.4 心脏指标

1.4.1 氨基末端脑钠肽前体 氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)由心肌细胞分泌对抗炎性细胞因子和心室扩张[7]。它主要用于诊断成人心脏病，其已经被证明对KD患者的诊断和治疗也是有效的[19]。近年来研究发现，NT-proBNP 有助于预测KD 患儿CAL发 生 的 风 险[20]。 XUE 等[7]研 究 提 出 ，CAL 组 患 儿NT-proBNP 水平相对更高，并纳入最终多因素回归，得到OR值为3.004，表明NT-proBNP水平与CAL的发病率之间存在关联。Meta分析提示，当NT-proBNP水平为900 ng/L 时，诊断KD 伴CAL 的敏感度和特异度分别为82%和72%[20]。因此，NT-proBNP 被认为是预测CAL发生的有用指标。然而，NT-proBNP 的水平受年龄影响[21]，因此用单一的界值诊断所有年龄段的儿童并不合适，应当对各年龄段KD 患儿早期的NT-proBNP水平进行研究，找到适合各年龄段对诊断KD 有帮助的界值。

1.4.2 心肌肌钙蛋白I cTnI 是心肌细胞损伤或死亡标志物。早在1999 年有学者描述了心肌肌钙蛋白 I (cardiac troponin I，cTnI)与 KD 的关系，表明在KD急性发热期cTnI水平显著升高。研究发现cTnI可能是KD CAL 的高危因素，可用于评估CAL 风险[7]。XUE 等[7]报道，KD-CAL患者中cTnI水平较非CAL组升高(P=0.03)。王潇等[22]研究发现，当血清cTnI 水平为2.35 ng/L 时，判断KD患儿是否存在CAL的敏感度为80.6%、特异度为82%。这些研究大多都是在单个中心完成的，因此，cTnI 是否可以应用于川崎病的CAL 的预测，仍需进一步开展多中心大样本临床研究，对预测的灵敏性和特异性进行全面客观评价。

1.5 生化指标

1.5.1 血钠 血钠是常见的预测CAL发生的指标。Kaboyashi评分中血钠≤133 mmo1/L可得2分[4]。在CAL 组中，血清钠显著降低[23]，在 MASUDA 等[24]的研究中，血清钠水平较低的患者CAL 发生的风险更高，且推测严重低钠血症可能反映KD患者疾病的严重程度较高，可加速CAL 的发展。由此可见，低血钠可能增加或加重冠状动脉损伤，应早期进行干预。

1.5.2 血红蛋白 贫血是KD 最常见的临床特征之一，被认为是急性期和疾病结局的标志物[25]。CHANG等[3]发现，在CAL组血红蛋白明显降低。FABI等[23]的研究也支持这一结论。另外，值得注意的是，KD急性期血红蛋白水平越低，冠状动脉损伤越严重[5]。尽管研究表明贫血与CAL 之间存在潜在的相关性，但解释儿童血液学参数具有挑战性，并且由于伴随生理发育的造血的广泛变化，不同年龄组的血液学参考区间表现出显著差异。在调整年龄后需要进一步研究，以更准确地阐明贫血在CAL 中的预测作用。

2 临床指标

实验室指标在很大程度上是非特异性的，因此对于冠脉病变的早期诊断也同时强调临床指标的重要性。

2.1 性别 从性别上分析，男性患儿KD发病率高于女性。QIU等[26]的研究中发现，男性是KD患者冠脉病变持续时间较长的独立危险因素。DUAN等[6]的研究中也提及男性有助于预测CAL 的发生。性别为男性可考虑为KD患儿并发CAL的危险因素。男性患儿更易发生CAL的原因并不清楚，可能是他们有特定的患CAL的基因[6]。

2.2 年龄 除性别外，年龄差异也见于该病。据报道婴儿的发病率最低，但他们发生心脏并发症的风险增加[27]。CAMERON等[28]还发现与年龄较大的儿童相比，婴儿的平均最大Z值明显升高，动脉瘤发生率也更高(中型动脉瘤为11% vs 3%，巨大动脉瘤为8%vs 1%)。随着年龄的增长，冠状动脉扩张的发生率和扩张的严重程度有所降低。分析原因可能与婴儿表现不典型，部分患儿仅表现为发热而无KD 的其他临床表现，最终通过心脏彩超检查发现CAL才最终确诊KD。随着年龄的增长，KD 的表现相对典型，患儿可以在相对短的时间内得到及时的治疗，CAL的发生相对减少。因此临床医生对于1岁以下的患儿出现不明原因的发热时，应当仔细考虑川崎病的诊断，及时应用IVIG 以减少CAL 的发生。

2.3 发热持续时间 发热持续时间越长，发生CAL的风险越高。多项研究表明，发热时间在CAL组明显延长[7，23]。KIM 等[29]研究亦显示持续发热与 CAA的发展显著相关，多因素分析中设定的发热天数临界值为8 d，OR 值为4.052。发热天数大于8 d 的患儿一部分来源于未经及时确诊治疗的，另一部分来源于IVIG无反应型川崎病。如能将这两部分分开讨论，临床意义更明确。

2.4 丙种球蛋白治疗延迟和丙种球蛋白抵抗 及时应用丙种球蛋白(in-travenous immunoglobulin，IVIG)可减轻川崎病患儿临床症状的严重程度，减少甚至避免心血管后遗症的发生[30]。报道称及时给予丙球治疗可将这种风险降低至3%～5%[31]。有学者认为CAL发生于炎症反应的最高点，所以在发热10 d内(川崎病急性期)给予丙球治疗对于预防冠状动脉损害的发生十分重要[32]。国内有研究显示，应用IVIG 治疗开始时间过晚(使用IVIG＞10 d)是KD 患儿并发CAL的危险因素之一[33]。国外亦有研究提示发病10 d 以上开始治疗是冠脉病变持续时间较长的独立危险因素[26]。目前国内外学者多认为应于川崎病发病10 d内应用 IVIG 治疗[34-35]，6～10 d 可能为应用 IVIG 的最佳时间[36]。相较于丙球敏感患者，丙球抵抗患者发生CAL 的风险相应提升[37]。XUE 等[7]发现 CAL 组 IVIG耐药比率明显高于NCAL组(P＜0.05)。Meta分析提示IVIG耐药组和IVIG应答组在CAL发生率方面进存在显著差异(P＜0.001)，IVIG 耐药组 CAL 发病率相应增加，其OR值为3.18[37]。对于丙球抵抗患者，治疗上推荐第二次大剂量IVIG，用法同第一次，或加用糖皮质激素、英夫利昔单抗等治疗[12]。

2.5 不完全KD 与完全性KD(complete Kawasaki disease，CKD)相比，不完全性KD(incomplete Kawasaki disease，IKD)的冠脉病变发生率更高[38]。不完全KD的CAL 发生概率增加，可能与诊断和治疗延迟有关。有研究报道，IKD患儿CAL的发生率高于CKD患儿(33.9%vs 23.0%)，并且丙种球蛋白治疗前CAL的发生率也高于CKD 患儿(27.5% vs 14.8%)[38]。而MASTRANGELO等[39]研究则发现年龄小于12个月的IKD 患儿更容易出现冠状动脉受累。在此基础上，IKD 预测发生CAL 细分为年龄12 个月以下及年龄12 个月以上，丙球治疗前后可能预测效能更好。与实验室指标相比，临床指标的意义则相对较少。此外，尚缺乏预测CAL发生的特征性临床参数。

3 联合应用实验室和临床指标

前面研究指出，实验室和临床指标均对KD 患儿发生CAL 有预测作用，在此基础上，有延伸探究联合应用这些指标形成了很多经典的预测CAL 形成的评分系统。早在1991年，日本学者原田提出了川崎病并发CAL的危险程度评分，纳入指标如下：(1)外周血白细胞计数＞12×l09/L(1分)；(2)血小板计数＜35×l09/L(1分)；(3) CRP＞40 mg/L (1 分)；(4)红细胞压积＜0.35 (1 分)；(5)血浆白蛋白＜35 g/L(1 分)；(6)年龄＜12 个月(1 分)；(7)男性(1 分)。总分为 7 分，评分≥4 分认定为高风险。该评分最初被用于确定川崎病患儿是否需要使用免疫球蛋白治疗[40]，现丙球使用方法已经成熟，临床意义不大。随着对疾病认识的加深，2006 年KABOYAHSI等学者提出了新的评分系统，即小林评分(Kaboyashi score)，包括：(1)血钠≤133 mmo1/L(2 分)；(2)天冬氨酸转氨酶(AST)≥100 U/L(2分)；(3)血NE≥0.8(2 分)；(4) IVIG 开始治疗时间在病程 4 d 内(2 分)；(5) CRP≥100 mg/L(1 分)；(6)血小板计数≤300×109/L(1 分)；(7)年龄≤12 个月(1 分)。总分为 11 分，评分≥7分认定为高风险。但研究证实其在德国、英国、波兰及我国预测CAL 发生的灵敏度远低于日本[41]。因此我国学者在中国不同地区建立了多个全新的评分标准。在此基础上，有人用Meta分析进行验证，得到新的评分指标，包括：(1)初始治疗≥7 d(2 分)；(2)四肢发红肿胀(2 分)；(3) Hct≤33% (1 分)；(4) MO%≥8.89%(1 分)；(5)PCT≥0.5 ng/mL(1 分)；总分为 7 分，评分≥5分认定为高风险。研究发现其在我国的预测效能较原田、小林评分有所提升[41]。考虑到不同的识别标准和分析方法，这些中国评分系统之间仍然存在一些异质性。故倡导进一步的多中心合作研究，然后再在临床实践中广泛应用。

4 总结

本文归纳了预测CAL发生的实验室指标、临床参数，得到中性粒细胞、ESR、CRP、PLT、D-Dimer、白蛋白、ALT、AAR、NT-proBNP、cTnI，血钠、血红蛋白、性别、年龄、发热持续时间、IVIG 治疗延迟、IVIG 抵抗、不完全KD 等指标，在此基础上形成了评分体系，如原田评分、小林评分等评分系统，以供临床参考。期待后续的研究能发现新的特异性危险因素，从而更好地预测CAL的发生。