甲状腺乳头状癌预后预测因素的研究进展

洪远佳，岑蔼莹 综述 王迎雪 审校

暨南大学附属第一医院内分泌代谢科，广东 广州 510000

甲状腺癌是临床常见恶性肿瘤之一，近年来有快速发展的趋势[1]。据国家癌症中心最新数据显示，甲状腺癌发病率位于中国人群恶性肿瘤的第7 位，在前10 位中的占比也呈升高趋势[2]。甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺癌最为常见的类型，其大部分恶性程度较低，预后良好，但仍有部分存在复发或转移等预后不良的情况。早期识别影响预后的不良危险因素，能为临床诊治方案及临床管理策略的选择提供更多参考依据，从而提高患者生存质量。因此，笔者现就近几年预测PTC 预后因素的相关研究做一综述。

1 临床一般特征

肿瘤性疾病大多与年龄、性别、家族史等临床一般特征相关，PTC作为肿瘤家族的一员，自然也不例外。

1.1 患者年龄 患者年龄一直是PTC 临床分期和评估预后的重要指标之一。相关研究发现，小于55岁的年轻患者与大于55岁的老年患者相比，发生肿瘤侵袭性增加、肿瘤增大和肿瘤切除不完整等不良因素的风险明显减少，且生存时间更长[3-4]。美国癌症联合委员会在2016 年发布了第8 版甲状腺癌分期系统[5]。对于年龄对临床分期的影响，这一版本的AJCC 将分界值从45 岁调整为55 岁，其认为小于55 岁患者的预后与小于45岁无显著差别，并且采用此年龄节点可避免45～55岁的患者采用过于激进的治疗方案。但也有研究表明，儿童及青壮年患者淋巴结转移率更高，阳性淋巴结数量更多，颈侧淋巴结转移风险更大[6]。因此，即使是预后较好的年轻患者，也不能放松警惕，而应该遵循早发现、早诊断、早治疗的原则，进行个体化干预。

1.2 患者性别 与女性患者相比，男性患PTC后，预后往往相对较差。HUANG等[7]纳入了99 015例分化型甲状腺癌，经过分析后发现，男性与总死亡率的增加显著相关。此外，也有研究显示，男性PTC 患者中颈部淋巴结转移、癌细胞体积增大、腺叶播散、晚期疾病和双侧疾病的发生率较高[8-9]。总体而言，性别是预测患者预后的一个重要指标。男性患者发生不良事件的风险较高，对于此类患者，应采用更为积极的治疗方式，以获得更好的预后。

1.3 家族史 家族史也是评估PTC 预后的重要指标之一。有家族史的PTC患者，更易出现肿瘤多中心化、双侧生长、淋巴结转移的临床特征，且发病年龄更早，更易伴发结节性甲状腺肿[10-11]。另外，家族史也可作为危险因素增加PTC 术后复发风险[12]。因此，在选择临床治疗方案时，应将家族史也纳入作为参考，尽可能减少术后复发可能，延长无病生存期。

2 病理学特征

临床上，肿瘤类型、TNM分期、合并症等都是临床医师在选择治疗方案及评估预后时的重要参考指标。对PTC 而言，其临床亚型、肿瘤特征及是否合并桥本甲状腺炎都对肿瘤预后有着重要的影响。

2.1 乳头状癌各亚型 PTC亚型众多，根据肿瘤大小、性质、结构、细胞种类和形状等特征，可分为滤泡亚型、高细胞亚型、实性/梁状亚型、柱状细胞亚型及嗜酸细胞亚型等十余种亚型，且各种亚型之间预后并不一致[13-14]。通常来说，普通型及滤泡亚型的PTC 预后较好，而其余特殊的病理亚型预后较差，是导致肿瘤体积增大、淋巴结转移、甲状腺外浸润及复发等的危险因素之一[15-16]。对于特殊类型的PTC 患者，采取的治疗方式应更为积极，如加强促甲状腺激素抑制治疗、术后辅助放射性碘治疗等，以减少复发风险。而普通型和滤泡型PTC预后较好，可适当减少术后辅助治疗和延长随访间隔时间。结合患者乳头状癌的病理学亚型，可以更有效地协助临床医务人员判断患者预后，改进治疗方式。

2.2 肿瘤特征 肿瘤特征对PTC 的重要性不言而喻。随着临床对于PTC 研究的不断深入，大量证据证明，肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移及甲状腺外浸润等对患者的预后有着重要的影响。当癌灶总直径＞1 cm 时，PTC患者发生淋巴结转移及肿瘤复发的风险明显增加[17-18]。也有相关研究证明，PTC淋巴结转移和远处转移事件的发生是预后不良的高危因素[19-21]。尤其是颈侧区的淋巴结转移以及初诊后≥5 年才发生的远处转移[19，22-23]，具有更高的预测价值。另外，一旦肿瘤发生了甲状腺外浸润，生存时间也会明显下降[24]。因此在对患者进行治疗时，应充分考虑TNM分期及是否有甲状腺外浸润。

2.3 合并桥本甲状腺炎 桥本甲状腺炎是一种在临床上常见的自身免疫性甲状腺疾病，其与PTC的关系正逐渐受到重视。许多研究发现，对比单纯PTC患者，合并有桥本甲状腺炎的患者往往肿瘤直径更小，肿瘤腺外浸润及远处转移的发生率更低，复发更少见，生存时间更长[25-26]。这表明，合并桥本甲状腺炎的PTC患者发生不良事件的风险更低，具有更好的预后。

3 基因突变

国内外有许多对于PTC基因的研究，然而由于费用过高等原因，临床上很少开展相应的检测。若能对BRAF或TERT启动子等基因的突变进行检测，便可以在很大程度上提高患者预后的预测准确性。

3.1 BRAF 基因 该基因位于人类7 号染色体上，参与调节MAPK/ERK 信号通路的调节，从而影响细胞分裂、分化和分泌等功能。在PTC 中，最常见的突变为BRAF-V600E突变，且该突变的发生与患者的预后息息相关。发生BRAF-V600E突变的PTC患者，肿瘤复发的风险明显增加[27-28]。同时也有研究显示，随着年龄的增加，BRAF-V600E 突变患者PTC 侵袭性更强，复发率及死亡率更高[29-30]。因此BRAF-V600E突变与55岁分层协同考虑，有助于医生做出更高效的决策，制定更合理的治疗方案。

3.2 TERT 端粒酶逆转录酶(TERT)是人体中一种十分重要的酶，能维持染色体的长度及稳定性，对细胞各项活动具有重要的意义。TERT启动子突变会导致肿瘤体积的增大，侵袭性如甲状腺外浸润、颈侧淋巴结转移等的增加以及复发风险的显著升高[31]。结合TERT 启动子的突变，可以为PTC 的死亡风险分层和复发风险评估提供更多更有效的参考。

3.3 其他基因 BRAF 基因和TERT启动子突变在临床上最为常见，因此也是研究的最多的突变类型。除此之外，还有许多突变对PTC的预后有不同程度的影响。AVDALYANA 等[32]的研究发现，Hsp70 蛋白的核易位与病程分期及预后有关。另外也有研究显示，Hsa_circ_00394114 及METTL3 等的表达都与PTC的发展及侵袭显著相关[33-34]。许多与PTC不良预后有关的生物学因素仍有待继续发掘，以便为预后不良的PTC患者提供更多治疗方案，获得更有效的治疗效果。

4 血清学指标

临床上对于PTC患者，会常规进行血液学方面的检查，如血常规、甲状腺功能等。近年来一些研究发现，它们与PTC的预后也有着一定的联系。

4.1 炎症指标 研究表明，炎症因子在PTC的发生发展过程中，也起着重要的作用[35]。血小板和淋巴细胞比值(PLR)、外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)以及C 反应蛋白(CRP)都是炎症相关指标。一直以来，PTC患者术前炎症指标(NLR、PLR、CRP)与临床特征的关联及其对患者术后疗效的预判价值都容易被人忽视。研究发现，术前NLR、PLR、CRP 值都与PTC的肿瘤大小、肿瘤转移等临床特征呈正相关关系，而且术前低NLR、低PLR、低CRP值预示着患者复发率更低，预后更好，术后疗效更佳[36-37]。为提高治疗效果及生存质量，应充分考虑炎症因子对PTC患者的影响。

4.2 甲功相关指标 PTC 患者术后常规需要检测甲功相关指标，包括游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白(Tg)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)等。多项研究发现，术后TgAb的变化与PTC 患者的复发及临床结局有关，TgAb 水平越高、TSH 水平越低，非远处转移PTC 患者的预后就越差[38-40]。因此对于甲功的高度重视，不仅能改善患者的能量代谢状态，还可以减少PTC 复发概率，提高生活质量。

5 小结

目前，PTC 仍然是临床上一种常见的疾病，其临床治疗效果及治疗后生存质量大多较好，但仍有部分患者会出现预后不良的情况。影响PTC 不良事件发生的因素较多，且各学者观点略有不同，能否准确预测PTC患者的预后，会影响到临床决策的制定和患者对治愈疾病的信心。在治疗前，可根据患者年龄、性别、是否有家族史、是否合并桥本甲状腺炎、炎症指标等进行第一次评估，从而制定相应的治疗策略，最大程度减少治疗的风险，避免过度治疗或治疗力度不足；在治疗时，则可以结合患者肿瘤亚型、病灶大小、淋巴结转移情况、远处转移情况及是否有相关基因突变等进行再一次评估，以便及时调整治疗方案，争取获得更好的治疗效果；在治疗后，还可以根据甲功情况、患者依从度等方面进行评估，从而制定相应的随访及临床管理策略，及时发现并处理复发等预后不良事件。总之，若能通过收集患者的临床病理资料以及基因学和相关血液学指标，筛选出具有高危因素的病例，就可以做到个体化、精准化治疗，尽量提高患者术后的生存质量，使患者获得最大利益。