经颅直流电刺激调控帕金森病抑郁相关的脑环路及机制

张 磊，张巧俊，惠艳娉

（西安交通大学第二附属医院康复医学科，陕西 西安 710004）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神经变性病，预计到2030 年我国PD 患者将占全球的一半[1]。研究证实，PD 患者患抑郁症或有抑郁表现的概率高达40%～60%，且PD 抑郁的发生机制不同于原发性抑郁症[2，3]。PD 抑郁以持久的情绪低落、注意力集中困难、工作和生活兴趣丧失为集中表现；另外快感缺乏，即丧失感受快乐及幸福的能力是其另一个典型表现，这些症状常常先于运动症状出现，给社会及患者家庭造成沉重负担，甚至成为PD 患者致死的重要原因[4，5]。目前临床上PD 抑郁的治疗主要以药物为主，存在用药疗程长、依从性差等问题。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作为非侵入性的神经调控技术，将微弱、稳定的直流电流作用于大脑表面，从而调节脑血流量、大脑局部兴奋性及突触微环境，且这种调节作用可以持续较长一段时间。与其他的非侵入性神经调控技术相比，tDCS 并非通过外部给予的阈上刺激引起神经元放电，而是通过阈下刺激调节神经元细胞的激活水平，使相关皮层能够更容易被激活或被抑制。研究发现[6]，tDCS 可通过调节皮质-纹状体通路和丘脑-皮质环路网络功能的连通性等，增强调控刺激对大脑皮层的作用，从而有效改善PD 的运动和非运动系统症状。然而目前对于PD 抑郁的发生机制及其脑环路变化尚不清楚，tDCS 改善PD相关症状的调控方式、参数选择及作用效果尚不统一，本文就以上问题进行综述。

1 PD 抑郁相关的脑环路

PD 相关抑郁的发生与神经递质及脑环路息息相关。PD 的主要病理改变是中脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性缺失，进而使输送到纹状体的DA 显著减少，引起额叶-基底节环路受损，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）能以及DA 能等主要单胺类神经递质系统变性及边缘系统脑区功能紊乱，进而引起PD 抑郁障碍[7]。

额叶皮层与基底节之间存在多个环路，每个环路都包括纹状体、苍白球、黑质、丘脑和大脑皮质等基本组成部分，且每个环路都会接受来自功能上有关联的大脑区域的共同调控，最后终止在一个皮层区域。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）在调节情绪、认知等过程中起着重要作用，其接受来自于中缝核群的5-HT 能神经纤维投射，黑质-纹状体通路的变性也可导致mPFC 中5-HT 受体的功能失调[8，9]。低5-HT 结合的基底节神经网络活动是PD 抑郁的关键因素[10]。有研究报道[11]，PD伴抑郁患者接受5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）治疗16 周后抑郁症状得到缓解，提示5-HTP 缺乏可导致PD 患者并发抑郁症状。SNc 不仅参与基底节的运动控制，而且通过腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）介导动机和奖赏，该神经网络的功能障碍与抑郁情绪、快感减退和冷漠有关。外侧缰核（lateral habenula，LHb）是上丘脑的组成部分之一，其将来自皮质和边缘区域的信息整合到中脑。LHb 在调节脑内DA 能和5-HT 能递质系统中发挥关键作用，其接收来自苍白球内侧部（globus pallidus internus，GPi）的神经投射后，传出谷氨酸能（glutamate，Glu）能纤维直接投射或通过γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能的吻内侧被盖核（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）间接投射至中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）和中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）。VTA和DRN 分别是脑内DA 能和5-HT 能投射的主要来源，LHb 的激活可抑制这些中脑单胺能核团的活动，导致DA 和5-HT 水平降低，最终引起抑郁[12-14]。

2 tDCS

tDCS 根据电流正负极性分为阳极刺激、阴极刺激、伪刺激3 种。阳极刺激通常可增强被刺激脑区神经元的兴奋性，阴极刺激则降低被刺激脑区的神经元兴奋性，伪刺激仅作为一种对照刺激，实际并没有电流。

在刺激强度方面，研究发现[15]，强度100 μA 和200 μA 的阳极tDCS 可使阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）大鼠学习记忆能力有所改善，而20 μA和60 μA 未观测到AD 大鼠学习记忆能力有显著差异，提示tDCS 具有强度依赖性。高强度刺激电流因其穿透作用更强，可影响更多神经元，电流强度较小时则在头皮和颅骨处分流明显，与刺激强度成比例的电场强度将决定受影响神经元的范围和水平，如锥体细胞只受强电流影响[16]，并且tDCS 可以通过间接调节机制影响远端皮层兴奋性[17]。然而增加刺激电流密度的同时，也可能会加重受试者的不适感，因此为减轻上述情况和延长tDCS 的使用时间，需同时考虑低密度电流的应用，可通过适当减小刺激电极面积，增加参考电极的大小，在保持电流密度不变的同时增加tDCS 的聚焦性[18]，也可以使用脑外参考电极等办法。高密度经颅直流电刺激（high definition tDCS，HD-tDCS）可进一步改善空间定位问题[19]。

在刺激时间方面，tDCS 效果的持续时间长于刺激时间，且具备良好的时间稳定性。研究表明[20]，20～30 min 的tDCS 能够产生持续90 min 的刺激后效应，时间较长的tDCS 产生的刺激后效应甚至可持续数个月。杨文娟[21]发现10 d 的tDCS 对AD 大鼠的神经保护作用可以持续2 个月。目前tDCS 应用于抑郁障碍研究所实施刺激的持续时间多集中在2～3 周（10～15 次）[22，23]。

在刺激部位方面，影像学研究显示，抑郁症患者左侧背外侧前额叶（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）活动减弱，右侧DLPFC 活动增强[24]。临床指南指出[25]，将tDCS 阳极置于左侧DLPFC 对改善抑郁障碍确实有效，从而给出A 级推荐。因此tDCS 治疗PD 抑郁目前多采取阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧DLPFC 的方案[26]。

不良反应方面，Meron D 等[27]对364 例抑郁患者的tDCS 治疗疗效进行分析，结果显示轻微的皮肤发红、发痒、麻木及头晕为主要的不良反应，且时间较短；同时，因不良反应退出研究的患者比例与对照组相比并无差异，提示tDCS 安全性较高。但也有一些研究报道了tDCS 的转躁风险[28]，与接受伪刺激相比，行tDCS 的患者转躁风险增加的概率与抗抑郁药相似[29]。吴政霖等[30]进一步研究发现，双相抑郁患者以及曾有躁狂病史的单相抑郁患者转躁风险可能更高；联合使用抗抑郁药也可能增加转躁风险；另外，tDCS 刺激部位的选择也可能与转躁风险有关。

3 tDCS 改善PD 相关抑郁

tDCS 可通过调节皮质-纹状体通路和丘脑-皮质环路网络功能的连通性，增强刺激对大脑皮层的作用，从而有效改善PD 的运动和非运动症状。tDCS可有效改善PD 患者的步行能力和运动迟缓，可能与其对DA 递质的调控有关[31]，与康复训练联合运用改善效果更优。研究发现[32，33]，tDCS 可通过增强帕金森患者的视空间处理能力以及前庭功能，从而提高平衡能力。

电刺激早在1964 年即被应用于大鼠，用来调节皮层神经活动的兴奋性，从而治疗抑郁症。一项以6-OHDA 损毁PD 模型大鼠为实验对象的研究中，分别采用强迫游泳试验和旷场试验观察大鼠抑郁样及焦虑样行为变化，结果显示tDCS 治疗可以改善PD 大鼠上述行为[34]。一些临床的tDCS 试验和随访观察也表明，tDCS 治疗对PD 抑郁症的改善具有一定效果。Manenti R 等[35]采用tDCS 阳极置于PD 患者DLPFC 进行治疗2 周，结果显示患者抑郁评分改善。吴少璞等[36]采用双侧阳极tDCS 刺激PD 患者双侧前额叶及DLPFC 区治疗4 周，结果显示患者抑郁评分显著改善。另有研究探讨了PD 患者在tDCS 治疗后的睡眠质量、抑郁症状和生活质量的变化，阳极置于双侧初级运动皮层M1 和DLPFC 区，阴极置于眶上区，结果显示tDCS 可改善PD 患者的睡眠质量和抑郁程度[37，38]。

4 tDCS 调控PD 相关抑郁的机制

tDCS 对脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的调节与AD 和卒中等神经疾病的发展直接相关[39，40]。Lang N 等[41]的研究显示，tDCS 可调节刺激皮层区域下的CBF 使神经元活动持续且广泛地发生变化。阳极和阴极tDCS 都能够调节皮层神经元的电活动[42]，并且tDCS 阴极刺激和阳极刺激可以影响谷氨酸能和氨基丁酸（GABA）的浓度与活性[43]，改变突触微环境，调节突出可塑性，进而实现长时程增强（longterm potentiation，LTP）或长时程抑制（long-term depression，LTD）效应，且脑神经可塑性缺陷导致的LTP 在抑郁障碍发生中起重要作用。武沙等[44]将tDCS 的阳极置于左DLPFC 上，阴极置于右DLPFC上，结果显示该方案显著增加了左侧纹状体的多巴胺释放和GABA 浓度，这表明tDCS 可以调节脑深部结构中的单胺能系统。王春雷等[45]在对PD 大鼠右侧额叶实施80 μA 阳极tDCS，参考电极位于大鼠胸腹部的实验中发现，mPFC 皮层DA，5-HT 水平下降，NA 无变化，RN 中三个递质水平均下调，且大鼠抑郁行为改善明显，说明tDCS 可能通过调节mPFC 与RN 中的单胺类递质改善PD 大鼠的抑郁样行为。

5 展望

相比其他神经调控技术如重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）等，tDCS 治疗PD 抑郁的研究较少，结果差异较大，尚缺乏tDCS 治疗PD 的推荐指南。目前，tDCS 临床试验主要使用德国NeuroConn 公司研发的DCSTIMULATOR 系列产品和美国Soterix 公司的tDCS1×1 等产品。两家公司还联合开发了便携式tDCS MO-BILE 和固定电极装置，但其刺激参数固定，只能通过连接电脑调节参数，并且不具有过流保护和阻抗检测的功能，价格也相对昂贵。2019 年关于远程医疗的研究指出[46]，tDCS 是一种相对安全和可耐受的无创神经调控技术，目前的证据支持PD 患者远程tDCS 协议的可行性和安全性。邵碧欣等[47]设计实现了刺激器的移动终端控制，具备恒定刺激电流输出、刺激参数设置、刺激参数实时显示并保存、过流保护等优点，可实现大规模生产，方便家庭使用，为更多PD 患者享受更好的长期康复治疗与护理带来了福音。

6 总结

随着我国老龄化人口的不断增加，PD 抑郁的高发病率给患者带来极大痛苦，tDCS 作为一种无创、便捷、副作用少的新型技术在神经调控领域展现出优势，指南推荐tDCS 可以作为抑郁、纤维肌痛、成瘾治疗的B 类证据，相关刺激参数、刺激部位也在逐步完善，尽管相关研究机制尚不明确，但随着HD-tDCS、远程tDCS 等新类型的出现，结合高精度仿真模型、神经电生理技术、基础研究等的深入研究，tDCS 在治疗PD 抑郁方面具有独特的优势。