光相干断层扫描血管成像在视神经疾病中的应用

刘晓蓉 综述 陈放 审校

扬州大学附属苏北人民医院眼科，扬州 225001

光相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)可以快速、无创地对视网膜所有血管层进行高分辨率血流成像，并能对组织血管进行精确定位，对于有造影禁忌证的患者，这无疑是一大福音[1-2]。近年来随着OCTA的发展，与视网膜结构相对应的血流变化情况也越来越引起我们的重视。已有大量研究表明，OCTA可观察到视神经疾病视网膜血流灌注情况的改变，且这种改变与视网膜结构和视功能之间存在一定的相关性，在视神经疾病的诊断、鉴别及随访中具有潜在的临床应用价值[3]。本文就OCTA在视神经疾病中的应用进行综述，以期为视神经疾病的诊疗和随访提供帮助。

1 OCTA的特点

OCTA利用生物组织中的运动粒子(例如红细胞)作为固有造影剂使血流成像。由于组织是静止的，故组织成分中的反射信号保持稳定，而血液为流体，血管反射的信号随时间推移随血液在血管中流动而发生变化。OCTA通过计算在同一位置不同时间点获得的信号差异，将运动的粒子与静止的组织区分开来，从而产生流动信号，使微血管网络可视化，而且无需静脉注射造影剂。相比于OCTA，荧光素血管造影(fluorescein angiography,FA)不能很好地成像盘周放射状毛细血管和深层毛细血管网，会受到造影剂渗漏时的荧光干扰，故OCTA图像比FA图像具有更高的对比度及分辨率，且能够对血流信号进行探测和量化分析，分层观察和判断视网膜脉络膜的血流改变情况，提供更多更准确的血流信息[1-2,4-5]，为视神经疾病的描述和量化、疾病发病机制的研究以及新治疗方法的研发和评价提供丰富的可能性。

2 不同视神经疾病的OCTA特点

2.1 视神经炎

视神经炎(optic neuritis,ON)泛指累及视神经的各种炎性病变，根据病因学分类，可分为特发性ON、感染性和感染相关性ON及自身免疫性ON等。特发性ON中，经典多发性硬化相关性ON(multiple sclerosis related ON,MS-ON)是欧美人群常见的ON类型，视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)在非高加索人群中更易感[6-7]。

有研究表明，MS的视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)、神经节细胞复合体(ganglion cell layer complex,GCC)、神经节细胞层+内丛状层(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)厚度以及视盘、黄斑区血管密度均降低，但伴ON者比不伴ON者更低[8-12]。伴ON的NMOSD患者盘周及黄斑区血管密度也明显低于不伴ON者和健康对照[13-14]。提示视网膜结构和血管密度改变与ON相关。且在接受治疗后，即使视力恢复良好，RNFL及GCL厚度、视盘及黄斑区血管密度依旧比对侧眼低[15]。

视网膜血管密度、OCT参数及视功能之间存在相关性。Murphy等[11]在研究MS视网膜血管改变及其与视觉功能相关性时发现，黄斑浅层血管密度(superficial vascular plexus,SVP)降低与RNFL和GCIPL厚度相关，深层血管密度(deep vascular plexus,DVP)降低与GCIPL和内核层厚度相关，SVP及GCIPL降低与视力相关。Spain等[9]在对MS视网膜血管评估时发现，视盘血流指数与OCT参数无关，但低对比度视力与GCC厚度相关。Yilmaz等[16]则发现盘周毛细血管密度与最佳矫正视力相关。同样，Kwapong等[12]和Huang等[13]也发现NMOSD伴ON者盘周及黄斑区血管密度降低与OCT参数相关，视网膜浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus,SCP)、深层毛细血管丛(deep capillary plexus,DCP)微血管密度与视力相关。此外，血管密度改变可能与疾病活动性及ON发作频率相关[10,12]。

2.2 非动脉炎性前部缺血性视神经病变

目前认为非动脉炎性前部缺血性视神经病变(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是因视盘急性缺血造成，这种缺血通常是由于供应视盘的睫状后短动脉短暂无灌注或低灌注造成节段性视盘缺血改变[17]。临床上以上半侧缺血多见，也可见于下半侧，造成的视网膜血流改变有半侧性损伤的特点。NAION发病初期，可出现局限性或弥漫性视盘水肿，发病后6～12周消退[18]，后期可发生视神经萎缩。

2.2.1急性期NAION NAION急性期视盘及盘周的灌注和血管形态发生改变，且与视野相关。有研究表明，急性期NAION盘周血管密度、视盘血流面积、视盘血流指数均下降，且盘周毛细血管扩张迂曲[19-24]，视盘血流指数、盘周毛细血管密度下降和毛细血管扩张程度与视野相关[24-25]。但Hata等[26]对NAION患者的视网膜结构和视功能分析发现，虽然视盘及盘周血管密度均降低，但RNFL厚度、视野仅与盘周血管密度相关，而与视盘血管密度无关，从而推测盘周和视盘血管密度在NAION的病理过程中可能受到了不同影响。急性期黄斑区血管指标与健康对照组无明显差异[25]。

2.2.2慢性期NAION NAION慢性期视盘及盘周血管密度降低，且视盘整体血管密度比急性期更低[20,27]。Augstburger等[28]在研究萎缩性NAION时发现，患者盘周毛细血管密度降低，且与RNFL厚度、视力、视野平均偏差相关。Song等[27]发现盘周整体及颞侧区浅层血管密度与最小分辨角对数视力相关。Rebolleda等[20]则认为病程大于3个月的NAION患者盘周颞侧区及内环区的毛细血管密度和灌注密度明显降低，且与GCIPL变薄相关。

对于慢性期黄斑区的血管改变研究结果尚存在争议。Liu等[29]在研究NAION视神经萎缩后旁中心凹血管密度时发现其与健康对照组无明显差异。而Augstburger等[28]认为黄斑浅层及深层毛细血管密度均降低，且与视力相关。急性期盘周脉络膜毛细血管被水肿遮盖，慢性期盘周及黄斑区脉络膜毛细血管密度与对侧眼及健康对照均无明显差异[24,28]。

2.2.3NAION从急性期到慢性期的血管改变 刘珏君等[22]在一项回顾性队列研究中，将患者初次就诊后基线、1～2周、1～2个月、3～5个月的OCT和OCTA结果与对侧眼及健康对照眼相比，发现基线时患眼组平均RNFL显著增厚，平均RPC显著降低，随病程进展，视盘RPC及黄斑SVD逐渐降低，且1～2个月时，平均GCC厚度与平均SVD呈正相关；3～5个月时，平均RNFL厚度与平均RPC呈正相关。陶枳言等[30]在一项病例对照研究中发现，急性期亚组(病程≤3周)、亚急性期亚组(病程4～12周)、慢性期亚组(病程>12周)整体黄斑浅层血管密度逐渐降低，且NAION组患眼黄斑浅层血管密度与黄斑GCC厚度、局部丢失体积、整体丢失体积以及视野平均光敏感度变化均有相关性。Song等[27]也发现了慢性NAION组视盘整体血管密度明显低于急性NAION组，故推测视盘、盘周以及黄斑区血管密度随病程进展逐渐降低。

2.3 特发性颅内高压引起的视盘水肿

特发性颅内高压(idiopathic intracranial hypertension,IIH)是一种不明原因引起颅内压升高的疾病，主要发生在育龄期年轻女性。典型症状为每日头痛、搏动性耳鸣、短暂的视物模糊和伴有视功能丧失的视盘水肿。多数IIH患者存在视力丧失，但如果在病程早期发现并进行治疗，通常可以逆转[31]。Rodriguez Torres等[32]在研究IIH盘周血管密度时发现，其盘周血管密度明显降低，且与视盘水肿等级、RNFL厚度、GCL厚度相关。同样，TüntaBilen等[33]也发现IIH伴视盘水肿者RNFL厚度增加、盘周血管密度降低，而IIH不伴视盘水肿者与健康对照组无明显差异，但并未发现RNFL与盘周血管密度的相关性，推测可能是由于研究中涉及的患者数量较少，且视盘水肿程度较轻所致。这些发现为IIH视盘水肿的病理生理学研究提供了重要发现，证明OCTA具有作为视盘水肿的诊断工具和检测早期视神经损伤临床标志物的潜力。

3 OCTA在视神经疾病鉴别诊断中的应用

3.1 视盘肿胀

不同视神经病变引起的视盘肿胀可以是单侧或双侧，临床特征各异，与颅内高压所致的视盘水肿从发病机制、治疗到预后都有所不同[34]。如NAION在出现视力丧失前可能有2～10周的视盘肿胀，在观察到视盘肿胀时进行治疗可以防止NAION的视力丧失[35]，故NAION、ON、IIH和假性视盘水肿等几种视盘肿胀之间的鉴别具有重要的临床意义。

3.3.1急性期NAION、ON和IIH视盘水肿 Fard等[36]利用OCTA对3种视盘水肿患者的盘周总血管及毛细血管密度进行了比较，发现NAION和ON患眼的盘周总血管及毛细血管密度均小于IIH视盘水肿眼，而IIH视盘水肿眼与健康对照眼无明显差异，NAION和ON患眼也无明显差异，因此认为OCTA可用于鉴别NAION与IIH视盘水肿、ON与IIH视盘水肿，而对于NAION和ON则很难鉴别。Rougier等[37]则对三者的视盘区血管进行了形态学分析和定量分析，发现NAION盘周毛细血管明显缺失；ON无血管丢失，但盘周毛细血管形态中度改变；IIH视盘水肿眼的视盘像浓密的血管球，表面毛细血管扩张、迂曲；而NAION的血流灌注密度和血流指数与健康对照眼并无明显区别，ON的血流灌注密度与健康对照眼也无明显区别，故认为在急性期，OCTA的形态学分析比定量分析更有用，可帮助3种视盘肿胀的鉴别。在此项研究中，Rougier等[37]并未发现NAION在血管密度和流量指数上有任何差异，这可能是因为其将患病眼与未受累对侧眼进行比较，而其他研究中是与正常对照眼进行比较。之后Fard等[38]又对急性NAION和IIH视盘水肿眼的黄斑区血管密度进行了分析，发现NAION黄斑及旁中心凹浅层及深层血管密度与健康对照组相比明显降低，而IIH视盘水肿眼与健康对照组无明显区别。以上研究结果证明，视盘及黄斑区血管形态和定量分析对于3种视盘肿胀可能具有鉴别价值，但目前此方面研究尚少，还需大量研究证实。

3.1.2视盘水肿和假性视盘水肿 Fard等[39]对IIH视盘水肿及假性视盘水肿(视盘抬高伴或不伴玻璃膜疣)的视盘区血管密度进行了分析，发现假性视盘水肿内层视网膜整体及盘周鼻侧区的毛细血管密度明显低于IIH视盘水肿，而IIH视盘水肿的毛细血管指标与健康对照组无明显差异，故认为OCTA可能有助于真假水肿的区分，但其血管差异尚不足以使临床医生在诊断不确定时区分二者。该差异仅存在于低级水肿和假水肿之间，3级水肿与假性水肿的毛细血管密度指标无明显差异。Kim等[40]近来利用OCT和OCTA比较埋藏性玻璃膜疣和AION、ON、颅内高压所致的视盘水肿的形态特征，发现埋藏性玻璃膜疣呈高反射肾形肿块，与视神经轴突界限清楚，25.0%表现为盘周放射状毛细血管密度呈C形降低，且其大小与血管密度降低相关；而颅内高压所致的视盘水肿与视神经轴突界限不清，40.3%表现为盘周非特异性局部血管密度降低。

3.2 动脉炎性前部缺血性视神经病变与NAION

对于前部缺血性视神经病变患者评估的重点是区分其为动脉炎性前部缺血性视神经病变(arteritic anterior ischaemic optic neuropathy,AAION)还是NAION。AAION的视野缺损可与NAION相似，两者视盘外观难以区分，在OCTA中也可表现为急性期的盘周毛细血管扩张和慢性期的盘周血管密度降低、黄斑浅层毛细血管密度降低[41-43]。Pellegrini等[44]对比了AAION和NAION的脉络膜血管改变，发现AAION患者的盘周和黄斑区脉络膜血管指数与NAION、健康对照组相比明显降低，而NAION与健康对照组相比无明显差异。这与Gaier等[24]和Augstburger等[28]的慢性期NAION盘周及黄斑区脉络膜毛细血管密度与对侧眼及健康对照组均无明显差异的研究结果一致，推测脉络膜血管指标可能有助于区分AAION和NAION。但近来Pierro等[45]研究显示，急性期AAION和NAION的脉络膜血管与健康对照组相比均无明显差异，而AAION的RPC和SCP血管密度低于NAION，RPC、SCP和DCP的血管弯曲度低于NAION，认为AAION的血管损伤程度比NAION更重。推测这2种研究结果的不同可能与纳入研究的患者年龄差异及急性期水肿对结果的影响有关。

3.3 慢性NAION与青光眼

Mastropasqua等[46]对比了正常眼压性青光眼(normal-tension glaucoma,NTG)患者和慢性期单侧发病NAION患者，发现NTG和NAION的盘周灌注密度均较对照组明显下降，且NTG组显著低于NAION组。Fard等[47]对比了原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)患者和病程>6个月的NAION患者，发现视盘下侧毛细血管密度在POAG中受到的影响比NAION小，但两者RNFL厚度差异无统计学意义，POAG患者视盘下侧血管密度与RNFL厚度的相关性更强，推测是由于NAION的病变部位是睫状后短动脉而不是盘周血管，故NAION血管-结构相关性低于POAG。Fard等[48]对慢性NAION及POAG的黄斑区血管进行了研究，发现在两者RNFL、GCC损伤相似的情况下，POAG的黄斑区浅层及深层血管密度均比NAION低，可能是由于除了神经节细胞损伤引起的继发性血管损伤外，还有原发性血管损伤。Aghsaei Fard等[49]研究发现，POAG的盘周脉络膜微血管密度较NAION明显降低，而NAION与对侧眼和健康对照组均无明显差异，提示视盘深部血流可能是青光眼患者轴突损伤的原因之一。

4 OCTA在视神经疾病发病机制研究中的应用

有研究发现，OCTA显示的视网膜血管改变可能出现于ON和视网膜结构改变之前，故OCTA有助于视神经疾病的早期诊断和发病机制的探讨。Chen等[14]在评估水通道蛋白4抗体阳性的NMOSD视网膜血管改变时，发现不伴ON者盘周及旁中心凹血管密度均比健康对照组降低，而RNFL、GCIPL厚度与健康对照组无明显差异。Huang等[13]研究也发现，NMOSD不伴ON者视网膜微血管改变的存在提示亚临床原发性血管改变可能发生在NMOSD出现ON和视网膜结构萎缩之前。MS的研究也发现，MS不伴ON者视盘、黄斑区血管密度降低，且伴ON者比不伴ON者更低[6-10]，提示原发疾病和ON均对视网膜血管的改变产生了影响。

Fard等[38]在研究急性期NAION黄斑区血管改变时，发现NAION黄斑区浅层血管密度较健康对照组明显降低，而GCC厚度与健康对照组无明显差异，故认为NAION黄斑血管改变可出现在GCC萎缩之前，与杨沫等[25]急性期黄斑区血管指标与健康对照组无明显异常的研究结果不符，且GCC包括GCIPL和RNFL，RNFL可能由于水肿的延伸而增厚，从而掩盖急性期神经元的损失[50]，仍需进一步研究。Wang等[51]将NAION未受累的对侧眼与健康对照组相比时，发现2个组GCC差异无统计学意义，但对侧眼的黄斑区浅层血管已存在异常，提示NAION血管改变可能在结构改变之前。黄斑血管密度的改变为评估视神经损伤提供了可能，但需进一步的纵向研究证实。

与传统的检查方法相比，OCTA是一种无创、方便、快捷的新型血管影像学工具，但其在临床应用中仍存在一定的局限性：(1)主要的扫描区域为黄斑及视盘，观察范围小于FFA和ICGA；(2)由于患者固视能力差、眼球震颤等原因，容易产生伪影；(3)不能检测染料渗漏，故不能判断血管通透性；(4)当视网膜发生病变时，OCTA自动分割误差明显，需要手动调节分层。但OCTA为我们进一步了解视网膜结构-血流-视功能改变之间的关系提供了重要的研究手段，有助于从血流变化的角度认识视神经疾病，了解其发病机制，辅助疾病的诊断和鉴别。OCTA技术还在不断改进，今后OCTA扫描速度会更快，范围会更广，定量功能更完美，在眼部疾病中的应用也会越来越广。

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