TIPS序贯TACE、靶向和/或免疫治疗BCLC D期原发性肝细胞癌伴严重门静脉高压并发症

武思彤，吕天石,曹守金,刘泽川，姚 航，范思源，谢 勇，关海涛，宋 莉，佟小强，邹英华，王 健

(北京大学第一医院介入血管外科，北京 100034)

原发性肝癌伴门静脉高压临床常见，常因肝硬化和/或门静脉癌栓侵犯引发致命性食管胃静脉曲张急性破裂出血、难治性腹腔积液等临床急症，并可导致病情急剧恶化发展至巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)D期，最终错失维持治疗肿瘤的条件和机会[1-4]。近年来，多种治疗模式联合应用使肝癌伴门静脉高压患者获益[5-6]。本研究观察TIPS序贯TACE、靶向和/或免疫方案治疗BCLC D期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)伴严重门静脉高压并发症的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年6月—2022年3月北京大学第一医院收治的20例BCLC D期HCC伴严重门静脉高压并发症患者。纳入标准：①根据《原发性肝癌诊疗指南》[7]标准诊断HCC；②BCLC分期[8]为D期；③急性或反复发作性食管胃静脉曲张出血经保守和内镜治疗无效，或存在难治性腹/胸腔积液；④接受TIPS序贯TACE、靶向和/或免疫方案治疗。排除标准：①病理诊断为胆管细胞癌或肝转移癌；②TIPS禁忌证。术前患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗策略 对20例均先行常规TIPS。采用Cook RUPS-100系统穿刺，分别于建立分流道前后进行门静脉造影并测量门静脉压力；造影显示食管胃静脉曲张时，先以弹簧圈(直径12～14 mm，长度30 cm，Interlock，美国波士顿科学)或联合应用组织胶(胶油比1∶2，北京康派特)予以栓塞，之后植入覆膜支架(直径6～8 mm，长度8～10 cm，VIATORR/VIABAHN， Gore)建立肝内门体分流道。

TIPS术后1个月进行功能状态(performance status, PS)评分及Child-Pugh肝功能分级，依据肝功能、门静脉高压症状缓解情况及肿瘤分期选择治疗方案：如肿瘤弥漫不适于TACE，予口服靶向药物仑伐替尼8 mg/d和/或每3周静脉输注免疫药物替雷利珠单抗200 mg，待肿瘤缩小达TACE治疗要求时行TACE；如无TACE禁忌，则于TIPS后至少1个月对肝功能良好(Child-Pugh A或B级)和肿瘤血供丰富者行TACE，术后视情况予以靶向治疗和/或免疫治疗，方法同上。

1.3 随访和处理 术后给予患者生活方式指导，并于每个月进行电话随访，记录门静脉高压相关症状缓解情况，评估有无肝性脑病症状；每3个月行增强CT或MR、腹部B超检查，评价支架功能及肿瘤形态，对于支架内血栓形成或存在功能障碍者再行造影及支架矫正治疗。根据肿瘤反应情况决定是否再次行TACE 和/或系统治疗。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。以±s表示计量资料，采用配对t检验进行比较。采用χ2检验比较计数资料。以 Kaplan-Meier生存曲线计算累积生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

20例中，男18例、女2例，年龄42～84岁、平均(65.6±12.2)岁，既往均伴肝炎肝硬化病史；PS评分3分17例、4分3例；肝功能 Child-Pugh分级A级8例、B级10例、C级2例；12例合并门静脉癌栓(VP4型)；4例单发HCC，7例为多发HCC(2～6个)，9例为弥漫型 HCC(>6个)；其中11例伴单纯食管胃静脉曲张，9例食管胃静脉曲张+难治性腹腔积液。

20例TIPS均获成功(图1)，18例术中同时以弹簧圈或联合组织胶栓塞曲张静脉。TIPS前门体压力梯度为(32.25±4.51)mmHg，术后为(18.05±7.54)mmHg，较术前降低(t=-13.39，P<0.01)。TIPS后门静脉高压症状均得到较好缓解，均未出现手术相关并发症及围手术期死亡。

图1 患者男，69岁，BCLC D期HCC并门静脉癌栓 A.腹部轴位增强CT图示右肝弥漫性病灶伴VP4型癌栓(箭)，PS评分4分； B.TIPS术中造影图示门静脉主干完全闭塞，肠系膜静脉回流受阻，食管胃静脉曲张； C.建立分流道后复查造影，见分流道通畅，侧支循环未再显影； D.TIPS及靶向药物治疗3个月后复查腹部轴位增强CT图示门静脉癌栓密度减低并明显退缩(箭)

TIPS后1个月，17例肿瘤分期不同程度下降，其中14例降至BCLC C期、2例降至BCLC B期、1例降至BCLC A期。与TIPS前相比，TIPS后1个月PS评分降低(P<0.01)，见表1。

随访0～26个月，期间均未再出现上消化道出血，难治性胸、腹腔积液均得到较好控制，且均未复发或加重；均未出现肝性脑病；支架均未见功能障碍，其内血流通畅。后续对11例予以靶向治疗，予TACE联合靶向治疗、TACE联合靶向及免疫治疗、靶向联合免疫治疗各3例。随访期间5例存活，15例死于肿瘤进展；Kaplan-Meier生存曲线显示，术后3、6、12和24个月累积生存率分别为 73%、61%、35%和4%，见图2。

3 讨论

约80%原发性肝癌患者具有肝硬化背景，且肝癌进展至晚期时，30%～40%患者出现门静脉癌栓[1,9]。门静脉高压增加肝癌患者死于食管胃静脉曲张破裂出血的风险；而肝功能恶化又对选择肝癌治疗手段形成制约[1,10]，故原发性肝癌合并门静脉高压患者预后较差，尤其伴门静脉癌栓者，中位生存期仅2.7个月[11]。

本组对20例BCLC D期HCC合并严重门静脉高压患者均成功施行TIPS，术后门静脉高压、食管胃静脉曲张及难治性腹腔积液均获得明显改善；术后均未出现手术相关并发症、肝性脑病及分流道再狭窄，随访期间均未见曲张静脉出血，提示TIPS可有效改善HCC患者门静脉高压症状[12-13]。TIPS后1个月，20例中，17例肿瘤BCLC分期实现降期，PS评分显著降低，表明患者生存质量有所提高。TIPS一方面通过有效控制食管胃静脉曲张破裂出血及难治性腹腔积液而快速、有效降低肿瘤分期，为抗肿瘤治疗创造机会，能较姑息治疗为患者带来更多益处[14]；另一方面，覆膜支架可有效改善门静脉癌栓对门静脉系统的影响，避免病情急剧恶化。

TIPS后，肝静脉-门静脉分流造成肝脏缺血，此时实施TACE使肝动脉供血进一步减少，可能加重肝损伤。然而既往研究[6,15-16]结果表明，TIPS联合TACE治疗HCC合并门静脉高血压安全、有效，且TIPS并不影响TACE治疗HCC效果[17]。HCC伴门静脉癌栓时，肝脏会在门静脉癌栓发展过程中通过扩张门静脉周围的小静脉来建立代偿性侧支循环[18]；如代偿较好，患者状态较佳，无腹腔积液，肝功能良好，可考虑行TACE。亦有研究[19]认为对于HCC伴食管胃静脉曲张出血患者，TIPS联合TACE的止血效果优于胃镜联合TACE，且更利于改善肝功能、延长患者生存时间。本组对20例BCLC D期HCC伴严重门静脉高压患者于TIPS后酌情序贯给予TACE、靶向和/或免疫治疗，术后3、6、12和24个月的累积生存率分别为73%、61%、35 %和4%，较既往文献[11]报道有明显提高，提示TIPS对终末期原发性HCC伴门静脉高压患者安全、有效，可作为桥接措施为后续联合TACE、靶向和/或免疫等综合治疗提供充足的时间窗[20-21]，临床应用价值良好。

安全、有效地穿刺门静脉是TIPS成功的关键，尤其对于伴门静脉癌栓的HCC患者。术前应根据肝脏多期CT增强及三维重建、肠系膜上动脉间接门静脉造影充分了解门静脉与肝静脉的空间位置关系；术中可于肝动脉内置微导管，以标记合适的穿刺位置，于正侧位透视下调整进针方向和角度，以提高穿刺准确度和安全性。

表1 HCC伴严重门静脉高压患者TIPS前、后Child-Pugh分级、PS评分比较(n=20)

图2 HCC伴严重门静脉高压患者TIPS后Kaplan-Meier生存曲线

本研究的局限性：①为回顾性分析，可能存在选择偏倚；②终末期HCC合并门静脉高压且适合接受TIPS的患者较少，使得本研究样本量有限；终末期患者生存期较短，致随访时间较短。

综上所述，TIPS序贯TACE、靶向和/或免疫治疗BCLC D期原发性HCC伴严重门静脉高压并发症安全、有效。