TIPS治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓及食管胃静脉曲张出血

梁礼聪，黄文薮，蔡明岳，郭永建，郭钊雄，林立腾，洪笑阳，朱康顺

(广州医科大学附属第二医院微创介入科，广东 广州 510000)

食管胃静脉曲张出血(esophageal and gastric varices bleeding, EGVB)是门静脉高压严重并发症。肝癌常合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，导致入肝血流受阻而加重门静脉高压形成、增加EGVB风险；癌栓累及门静脉主干时，EGVB发生风险进一步上升[1]。既往晚期肝癌合并PVTT患者经保守治疗后的中位生存时间仅为2.7个月[2]，且对其可否接受TIPS存在较大争议[3]。随着对PVTT致门静脉高压EGVB的处理成为肝癌综合治疗的重要组成部分，合并PVTT的晚期肝癌患者生存时间显著延长，可达11.0～16.9个月[4-6]。理论上，TIPS可降低PVTT患者EGVB发生率[7]。本研究观察TIPS治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)伴PVTT及EGVB的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月—2021年12月30例于广州医科大学附属第二医院因EGVB接受TIPS治疗的HCC伴PVTT患者，均为男性，年龄38～73岁、平均(54.13±9.00)岁；肝脏肿瘤直径3.40～13.50 cm、平均(7.50±2.76)cm；肝功能分级Child-Pugh A级11例、B级17例、C级2例；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0分3例、1分16例、2分11例；乙型肝炎病毒阳性28例、阴性2例；血小板87.0(75.0，146.5)×109/L，总胆红素18.5(16.1，25.8)μmol/L，白蛋白30.3(27.6，32.6)g/L，凝血酶原时间13.6(12.9，14.9)s，国际标准化比值1.2(1.2，1.3)。纳入标准：①TIPS前经内镜证实EGVB/曾接受内镜下EGVB止血治疗但仍反复出血/曾接受EGVB保守治疗但无效，具有TIPS适应证；②根据中国《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[8]确诊为原发性HCC，CT/MRI证实合并门静脉主干癌栓。排除标准：①非出血性门静脉高压；②TIPS后未经规律随访或失访；③弥漫型HCC。术前患者均签署知情同意书。

1.2 TIPS 嘱患者仰卧，穿刺右侧颈内静脉，引入RTPS-100或RUPS-100T穿刺针，于肝中或肝右静脉穿刺门静脉。穿刺成功后测量门静脉压力，并行脾静脉造影，明确食管胃曲张静脉侧支数量及血流速度后，以医用胶(Glubran)与碘化油(Guerbet)混悬液栓塞曲张静脉，以曲张静脉大部分或完全闭塞为栓塞终点；对较粗大的曲张静脉可采用弹簧圈(Interlock)联合栓塞。之后植入覆膜支架(8 mm×80 mm、VIATORR或8 mm×80 mm、Fluency)，根据PVTT远心端位置决定是否植入裸支架(8 mm×40 mm～8 mm×80 mm， Cook)，以保证流入道通畅。见图1。分别于植入支架前后测定门静脉流入端压力梯度(portal vein pressure gradient, PPG)。

1.3 后续治疗 TIPS后择期行TACE等局部治疗，联合小分子靶向药物如仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼及程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)抑制剂等系统治疗。每治疗4～6周随访1次，行上腹部增强CT或MR检查及肝肾功能、凝血功能、血常规等实验室检查，制定下一阶段局部治疗计划；根据治疗期间发生药物相关不良事件(adverse event, AE)级别决定是否暂停使用/重新使用(包括减量使用)/永久停用相应药物；对肝功能Child-Pugh分级为C、ECOG评分≥2分者仅予支持治疗。

1.4 评价及随访 记录TIPS技术成功率、止血率、TIPS前后PPG、再出血率、TIPS支架分流道通畅率、手术相关并发症发生率及患者总生存期(overall survival, OS)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，以中位数(上下四分位数)表示不符合者，组间行t检验或Mann-WhitneyU检验。采用 Kaplan-Meier法对数秩检验比较OS。以Cox风险比例回归模型分析OS的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIPS操作 30例均成功实施TIPS，技术成功率为100%；均成功止血，止血率为100%；22例植入VIATORR支架(8 mm×80 mm)，8例植入Fluency覆膜支架(8 mm×80 mm)；其中10例需在分流道远端植入裸支架(8 mm×40 mm～8 mm×80 mm， Cook)以越过癌栓闭塞段。TIPS前、后平均PPG分别为(30.9±8.5)mmHg及(20.6±6.3)mmHg，差异有统计学意义(t=11.587，P<0.001)。30例术后均以利伐沙班行规范抗凝治疗。

图1 患者男，58岁，原发性HCC伴门静脉主干癌栓及EGVB A.术前上腹部平扫CT图示大量腹腔积液(箭)，肝脏受压、硬化、萎缩； B.术前上腹部门静脉期增强CT图示门静脉增宽，其内见低密度癌栓(箭)； C.基于术前冠状位(左)、轴位(右上)及矢状位(右下)增强CT的肝静脉及门静脉(箭)三维血管重建图(右中)； D.术中CBCT定位校准三维血管重建图； E.TIPS后20个月上腹部增强CT图示支架通畅； F.TIPS后20个月上腹部增强CT图示肝门区侧支循环形成(箭)

2.2 TIPS并发症 包括胆管损伤2例、肝动脉损伤1例、Ⅰ～Ⅱ级肝性脑病5例、Ⅲ级肝性脑病1例；未见肿瘤破裂或急性肝衰竭等严重并发症。对胆管损伤者行预防性抗感染治疗，后无明显临床症状；对肝动脉损伤者于术中即刻行肝动脉造影明确出血部位，并以弹簧圈栓塞，术后未见明显活动性出血表现。肝性脑病患者经积极对症处理后症状消失。

2.3 后续治疗 30例均口服靶向药物治疗，包括18例口服索拉菲尼、9例仑伐替尼及3例瑞戈非尼；27例于TIPS后接受局部介入治疗；13例接受PD-1联合免疫治疗。

2.4 随访 截至2022年9月30日，共随访3.5～28.0个月，中位随访时间19.0个月。随访7.0个月时，5例出现分流道闭塞，均为分流道内血栓形成所致；其中1例无明显临床症状，仅予密切观察；2例分别于TIPS后第3、5个月再次出现黑便，行裸支架植入术修复分流道后黑便消失；2例分别于TIPS后第7、12个月出现顽固性腹腔积液，分别行裸支架植入术及分流道球囊扩张成形术后缓解。随访期间3例再次出现消化道出血症状，其中2例上述分流道闭塞所致，1例于TIPS后第9个月死于消化道出血。

截至随访末，共25例死亡，死因包括感染性休克1例、消化道出血1例、肿瘤进展或肝衰竭23例；中位OS为6.5[95%CI(3.8，9.2)]个月。单因素(表1)及多因素分析结果显示，肝肿瘤直径<7 cm(HR=0.357，P=0.016)为OS延长的独立预后因素；其中，肿瘤直径<7 cm、≥7 cm患者中位OS分别为11.0个月及5.0个月(图2)。

3 讨论

HCC合并PVTT患者预后较差，易出现反复且严重的EGVB；究其原因，不仅在于门静脉流出道受阻而加剧门静脉高压，还与此类患者易存在肝动脉-门静脉分流有关[9]。癌栓累及门静脉主干时，HCC患者EGVB

表1 30例肝癌伴PVTT及EGVB患者TIPS后OS影响因素的单因素分析

图2 肿瘤直径不同的HCC伴PVTT及EGVB患者TIPS后Kaplan-Meier生存曲线

再出血率进一步升高，导致肝功能下降而影响后续抗肿瘤治疗，使OS下降[1,10]。肝功能较差的HCC患者出现EGVB时，反复内镜下止血治疗并非最理想的干预措施[9]。TIPS可在肝静脉与门静脉之间开通分流道，快速降低门静脉压力，可高效、确切止血[7]。既往研究[11-12]表明，以TIPS治疗EGVB后，门静脉主干癌栓患者OS为77天～4.7个月。本组以TIPS治疗HCC伴PVTT及EGVB患者技术成功率和止血率均为100%，后续联合其他抗肿瘤治疗，使患者中位OS达6.5个月。

门静脉主干癌栓可致门静脉狭窄、闭塞及海绵样变，使TIPS穿刺门静脉成功率下降。文献[11-13]报道，TIPS治疗HCC合并PVTT的成功率为71%～100%。以经皮经肝入路穿刺门静脉，并将球囊置于门静脉目标位置作为标记，可提高TIPS穿刺成功率[14]。本研究采用以下方法定位门静脉：①术前行动态增强CT(图1A、1B)及血管三维重建(图1C)，术中行锥形束CT(cone beam CT, CBCT)扫描及血管三维重建，采用Philips FD-20数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)Vessel Navigator软件将CBCT血管重建图像与术前CT三维重建图像融合(图1D)，以指导穿刺；②穿刺右侧股动脉，将2.8F微导管留置于肝动脉，通过术前动态增强CT了解肝动脉与门静脉的关系，术中行间接法门静脉造影，以指导穿刺方向及深度；③经皮经肝穿刺门静脉外周分支，以导丝穿过门静脉闭塞段，进入肠系膜上静脉或脾静脉，将球囊置于门静脉穿刺靶区并以对比剂扩张球囊，经肝静脉向球囊穿刺。本研究结果显示，上述方法可在保证TIPS技术成功率的同时减少穿刺次数、降低辐射剂量。

本组所有患者均接受口服靶向药物治疗，其中13例接受PD-1联合免疫治疗，生存情况得到显著改善。本研究结果显示，肿瘤直径≥7 cm者预后较差，分析原因，可能在于TIPS导致部分患者肝功能短暂性降低，且无法进行及时、有效地补充后续局部和系统治疗，导致肿瘤负荷较大患者因肿瘤快速进展或肝衰竭而死亡。目前对于如何通过局部介入治疗降低肿瘤负荷、控制肿瘤进展仍存在争议：有观点[15]认为TACE可进一步减少肝脏血流灌注，且反复TACE可使肝功能降低程度更为严重，不利于持续治疗；但亦有研究[16]指出，TIPS后反复TACE治疗可能使部分患者生存获益，以载药微球作为栓塞材料更有利于保护肝功能。对HCC患者可于TIPS后予以靶向药物基础上系统治疗，应根据术后定期复查血常规、肝肾功能结果，结合影像学检查评估肿瘤进展而制定具体的免疫治疗及介入治疗方案。

综上，TIPS治疗HCC伴PVTT及EGVB较为安全，可为后续局部治疗联合药物系统治疗提供机会，以使患者生存获益。但本研究为小样本、回顾性分析，有待累积更多病例后进一步完善。