创新引领，源自上海：全球首创的葡萄糖激酶激活剂口服药物

■文/朱燕敏 王钰娇

华领医药成功研发全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁®实现了从创新概念转化为创新产品的重大研发突破，也为中国开发全球首创新药探索出一条自主研发的可行路径，华堂宁®的上市获批标志着中国创新药产业进入新的发展阶段。

2022年9月30日，华领医药技术（上海）有限公司（以下简称“华领医药”）研发的全球首创（first-in-class）新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁®（多格列艾汀片，dorzagliatin）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。华堂宁®获批两个适应证，即单独使用治疗未经药物治疗的2 型糖尿病，或者在单独使用二甲双胍控制血糖不佳时，与二甲双胍联合使用治疗成人2 型糖尿病。华堂宁®对于肾功能不全患者无须调整剂量，是一款可用于中度至终末期肾功能损伤的2 型糖尿病患者的口服降糖药物。同时，临床试验表明，华堂宁®联合恩格列净（SGLT-2 抑制剂）和西格列汀（DPP-4抑制剂）用药的效果优于单独用药，有望更好地改善2 型糖尿病患者的血糖控制和胰岛功能。

2 型糖尿病：全球性公共卫生挑战

2 型糖尿病是一种全球性疾病，肥胖、久坐不动和营养不均衡等不良生活习惯日益加剧了这一疾病的流行。糖尿病以高血糖为特征，长期暴露在高血糖环境下会导致多种器官的长期损伤、功能障碍和衰竭，进而产生微血管并发症，如视网膜病变、肾病和神经病变，以及大血管并发症，如脑卒中、心肌梗死和外周动脉疾病。因此，糖尿病是一种“价格高昂”的疾病，各项医疗费用的不断增加极大地影响了糖尿病患者的生活质量，给患者及其家庭带来沉重的疾病负担。

在全球范围内，糖尿病发病率持续增长。国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37 亿人，比2019年增加7 400 万人，增幅为16%。2021年，糖尿病及其并发症造成的全球卫生支出约为9 660 亿美元。我国的糖尿病防控形势也不容乐观，2021年糖尿病患者人数已经达到1.4 亿人，但其中约7 283 万名患者尚未被确诊治疗，比例高达51.7%。2020年7月，美国糖尿病协会等机构在《糖尿病治疗》上共同发表了一篇共识性报告，题为《成人2 型糖尿病患者的糖尿病自我管理教育和支持》，文章指出：“自2005年以来，尽管糖尿病药物开发和技术治疗模式都取得了进步，但在改善临床目标方面鲜有重大突破。事实上，2010年至2016年，糖尿病治疗的成果甚至呈现停滞或倒退趋势。”目前，糖尿病药物的基本问题在于，现有治疗方法未能从源头上实现对2 型糖尿病的精准施治，未能解决胰岛素抵抗和β 细胞功能退化的根本病因。因此，改善2 型糖尿病患者的血糖稳态，维持患者的高TIR（time in range，血糖在目标范围内的时间或时间所占百分比）已经成为糖尿病治疗管理的重要目标。国务院办公厅印发的《“十四五”国民健康规划》将提高糖尿病等重大慢性病综合防治能力继续作为国家重点关注的健康问题，预计“十四五”期间2 型糖尿病患者基层规范管理服务率为65%以上。华堂宁®的成功获批上市顺应了中国医药产业发展和国民健康水平提高的国家战略。

华领医药对标国际临床试验要求，探索在中国临床研究环境下的运营、受试者安全和研究质量管理的方式，建立了相应的规范和流程。

全球首创，打破僵局

葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，在人体血糖稳态调节中发挥着核心作用。GK 主要表达在胰岛、肠道和肝脏等人体血糖内稳态调节器官，血糖依赖性地调节控糖激素胰岛素、胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，调节葡萄糖的摄取、储存和体内合成，将血糖控制在4～6 mmol/L 的稳态区间。糖尿病是人体内分泌紊乱造成的血糖波动，早期表现为餐后或空腹血糖升高，后期患者血糖波动异常加剧，诱发糖尿病并发症，造成人体重要器官损伤。因此，GK 激活剂理论上能够通过葡萄糖增敏，强化目前所有上市糖尿病药物的降糖作用，并基于改善胰岛素早相分泌的原理，通过协同作用降低进餐后血糖。

作为全球首创的葡萄糖激酶激活剂口服药物,华堂宁®的作用机制是修复葡萄糖激酶，而葡萄糖激酶能够靶向作用于葡萄糖传感器，重塑血糖稳态，具有恢复人体血糖自主调控的潜力。华领医药独创“修复传感，重塑稳态，从源头上治疗糖尿病”的科学概念，直击2 型糖尿病患者血糖传感器失灵的根本病因，积极探索华堂宁®的临床治疗价值。

华堂宁®共有3 项数据稳健的临床研究在中国超过100 家临床中心、约1 500 例不同疾病阶段的2 型糖尿病患者中开展，不仅验证了长达1年治疗的降糖疗效和安全性，而且患者在不发生低血糖的前提下糖化血红蛋白（HbA1c）达标率优于现有口服降糖药的历史数据。华堂宁®对以“餐后血糖升高”为显著特征的中国2 型糖尿病患者的餐后血糖降低疗效亦明显优于现有口服降糖药物。尤其是在提升β 细胞功能和降低胰岛素抵抗方面，无论是作为一线药物对初发患者进行单药治疗，还是对已接受一线药物二甲双胍长期治疗无效后的患者进行联合治疗，均能产生显著的疗效。

更具突破性意义的是，接受单药治疗的患者在结束治疗、血糖达标后，仅以饮食和运动等生活方式干预，不服用任何降糖药物治疗，依然可在不同随访阶段实现血糖稳定维持及达标（由5 家参与单药治疗Ⅲ期临床研究的研究者发起的多格列艾汀糖尿病缓解临床研究——DREAM 研究）。目前上市的糖尿病药物，如果仅依靠生活方式干预，均无法在停药后1年仍保持多数患者的血糖控制达标状态。这一成果探索了口服用药在糖尿病缓解中的可能性，对拓展2 型糖尿病的治疗方案具有重要意义。

其他临床研究数据还表明，华堂宁®有助于现有糖尿病治疗手段进一步精准控制血糖稳态。华堂宁®与糖尿病常用药物（DPP-IV 抑制剂和SGLT-2抑制剂）的药物-药物相互作用研究已经完成，研究证明联合用药对药代动力学参数无显著影响，且能比单药治疗更好地控制血糖和改善β细胞功能。从代谢物质转化的角度来看，在达到血糖稳态的同时，葡萄糖在GK 激活的影响下，一部分转化为糖原等能量物质，这种转化有助于人体充分利用所摄入的葡萄糖产能，而非减少摄入和吸收，或者将葡萄糖直接排出体外。因此，华堂宁®与现有治疗手段联合，除了能达成更好的血糖稳态控制以外，还有一个重要的作用，即平衡能量物质的体内代谢。华堂宁®治疗不引起体重改变，将合适剂量的华堂宁®与一些可能引起体重明显改变的药物如胰岛素、PPAR 激动剂（主要为体重增加）、GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂（主要为体重降低）等合用，有望提高后者的临床安全性。

作为全新的2 型糖尿病治疗药物，华堂宁®的研发也获得了国际学术界的持续关注。2018年，其Ⅱ期临床研究结果发表在国际医学期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》上，这是该杂志首次发表来自中国的关于2 型糖尿病原创新药的临床研究成果。2022年5月，国际医学期刊《自然·医学》同时发表其两篇Ⅲ期研究结果的同行评议论文，分别详细展示和描述了单药（SEED 研究）以及联合二甲双胍（DAWN 研究）治疗2 型糖尿病的临床研究结果，充分肯定了华堂宁®作为全新机制的糖尿病新药具有显著的安全优势，具备改善2 型糖尿病患者胰岛功能的机理特征，并指出华堂宁®在临床试验中显示出在糖尿病肾病患者治疗中的独特优势。

华堂宁®的成功研发不仅实现了从创新概念转化为创新产品的重大研发突破，也为中国开发全球首创新药探索出了一条自主研发的可行路径。

中国创新药产业的新阶段

研究实施期间，华领医药成功实践全球原创新药的研发过程，结合患者临床需求以转化医学和糖尿病个性化治疗理念为指导，根据中国医药产业现状和国情，联合科研院所、医院和临床中心、合同研究组织（CRO），在国际专家顾问团队的指导下，以“中西合璧，联合创新”为运营模式，按照国际标准，以“药品上市许可持有人”的地位，高质量、高水平、高效率地实现全球原创新药中国首发，其研发、产业化和临床应用是全球生物医药创新的制高点，不但解决了我国重大疾病领域中患者的医疗健康需求问题，更重要的是打破了外国药企对原创新药研发能力和市场的长期垄断，探索符合我国患者遗传背景、生活习惯和医疗环境的原创新药研发途径，建立我国研发全球创新药在中国首发的临床试验方案和指导原则以及生产和质量管理规程。与此同时，华领医药以国际ICH 标准和国内GxP 法规、指南要求为基础，结合药品生命周期质量管理、安全管理的特点，将“质量源于设计”和风险管理作为核心赋能工具，同时积极整合合作方平台资源开展细致深入的药物研发、临床试验、商业化规模生产验证等工作，探索出基于科学设计、全流程动态风险管理、关键节点多重监控、合作方资源高效整合的新药临床试验管理新路径。围绕在此期间完成的多项Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究，华领医药对标国际临床试验要求，探索在中国临床研究环境下的运营、受试者安全和研究质量管理的方式，建立了相应的规范和流程。这一开拓性的创新药研发模式将带动创新药研发和产业化的价值链建设，培养本土科研工作者开发全球原创新药的能力。

华堂宁®具有新概念、新机制、新结构、新技术和新疗效等“五新”特征，是全球范围内首个获批上市的葡萄糖激酶激活剂药物，是过去10年来糖尿病领域首个拥有全新机制的原创新药，也是首次在中国推出的2 型糖尿病全球首创新药。从临床前试验，到Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，其进程均由中国研发团队和中国临床研究者主导设计完成，不仅实现了从创新概念转化为创新产品的重大研发突破，也为中国开发全球首创新药探索出了一条自主研发的可行路径。这一里程碑代表着中国生物医药产业运用先进的创新科学理念实现中国患者临床需求的重要进展，标志着中国创新药产业进入新的发展阶段。同时，这也意味着国内外多家药企历经20 余年的开发历程后，终于迎来全球首款获批的葡萄糖激酶激活剂类药物，实现零的突破。

未来，华领医药还将继续探索华堂宁®在2 型糖尿病停药缓解，以及与现有9 类糖尿病药品联合用药等方面的潜力，力争满足糖尿病预防、缓解和并发症延缓等重大社会需求，并将中国创新推向全球市场。无论是《“健康中国2030”规划纲要》，还是《“十四五”国民健康规划》，都指出以糖尿病为代表的慢性病综合防控是国家级的重要健康战略。实现“中华引领医药创新”，提升糖尿病防治标准，通过分子诊断、基因诊断等方法建立糖尿病个性化治疗平台，为中国上亿糖尿病患者带来糖尿病预防、治疗和缓解的新希望，为实现“健康中国2030”的国家战略贡献力量，是华领医药始终不变的目标。