注射用重组人促卵泡激素联合二甲双胍对多囊卵巢综合征患者内分泌指标及子宫内膜容受性的影响*

吴成亮 温国亮 周娟娟 陈亚强

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）为女性常见的妇科疾病，主要特征为胰岛素敏感性下降、胰岛素分泌过高、高雌激素血症及停止排卵等，多发于育龄期女性，引发不孕不育与月经紊乱等疾病，近年来育龄期妇女该病发病率逐步增长至10%左右[1]。同时高胰岛素可增加患者心脑血管疾病发病率，继发糖尿病，严重危害患者生命健康安全，因此已成为妇产科与内分泌科主要研究疾病[2]。二甲双胍是临床常规治疗2 型糖尿病的药物，但随着对药物药理与药效探索的不断深入，发现二甲双胍不仅可改善胰岛素抵抗与葡糖糖耐受，同时可诱导排卵，抑制机体雄激素正常分泌。但对于二甲双胍应用于PCOS 治疗存在着一定争议，因为该药物对于PCOS 伴葡萄糖耐受异常患者治疗具有局限性，因此重组人卵泡刺激素联合二甲双胍得到提倡[3]。重组人卵泡刺激素是一种促性腺激素的药物，经皮下注射后可促进机体卵巢发育及排卵，且具有较小的副作用，效果较为稳定[4]。本研究通过对注射用重组人促卵泡激素联合二甲双胍对PCOS 患者内分泌指标及子宫内膜容受性的影响进行分析，旨在为临床治疗POCS 提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取九江市妇幼保健院2020 年8 月-2021 年8 月收治的124 例PCOS 患者，纳入标准：均符合POCS 相关诊断标准（雄激素过多，如多毛、血清睾酮升高等；稀发排卵或不排卵；超声检查显示卵巢呈现多囊样，任意一侧卵巢体积增大≥10 mL或卵巢内存在12 个左右直径2～9 mm 的卵泡。满足上述3 条中2 条）[5]。排除标准：（1）甲状腺功能不正常；（2）伴有心、肝、肾等脏器器质性疾病；（3）伴有内分泌疾病；（4）近期接受过激素类等影响试验结果药物；（5）伴有精神疾病，语言障碍等无法参与完成本次研究；（6）对本次研究药物过敏或不耐受。依据随机数字表法将患者分为对照组（62 例）与试验组（62 例）。本研究获得医院伦理委员会审核通过。患者自愿参与，家属共同签订本次研究的知情同意书。

1.2 方法 对照组口服盐酸二甲双胍缓释片（生产厂家：辽宁奥达制药有限公司，批准文号：国药准字H20070117，规格：0.5 g）0.5 g/次，3 次/d，均于餐中口服，采用开水送服，3 个月治疗期间，确定存在优势卵泡需立即停药。有生育需求女性予以人绒毛促性腺激素（生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H44020673，规格：2 000 单位）10 000 单位诱导卵泡成熟排卵。试验组在对照组基础上进行皮下注射用重组人促卵泡激素[果纳芬，生产厂家：Merck Serono SA，注册证号：S20181008，规格：5.5 μg（75 IU）]75 IU/次，1 次/d，超声监测下观察到优势卵泡（直径15～20 mm），见优势卵泡立即停药。有生育需求女性予以人绒毛促性腺激素10 000 单位。

1.3 观察指标及评价标准（1）治疗前和治疗3 个月后生殖内分泌激素指标比较：于治疗前、后（患者月经周期21 d 左右）抽取空静脉血，采用离心机（美国Sorvall ST16，离心半径10 cm，5 500 r/min，5 580×g）离心5 min，分离血清，取上层血清液，采用西门子2000（电化学发光分析仪器，美国贝克曼公司）进行检测，测定两组患者雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）。（2）治疗前和治疗3 个月后糖代谢指标水平比较：于患者治疗前、后检查过夜禁食肘部静脉血（患者检查前3 d 内，每天摄入至少300 g 碳水化合物），采用离心机（美国Sorvall ST16，离心半径10 cm，5 500 r/min，5 580×g）离心5 min，分离血清，取上层血清，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG），仪器选用罗氏血糖仪（血糖仪，德国罗氏）；化学发光法空腹胰岛素（FINS），仪器选用雅培2000（全自动化学发光免疫分析仪，美国雅培）；计算患者稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMAIR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（3）治疗前和治疗3 个月后子宫内膜容受性比较：采用多普勒超声仪（B 超机，中国迈瑞）检测两组患者子宫内膜螺旋动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）及子宫内膜厚度。（4）两组不良反应比较：记录恶心、呕吐、头晕及间歇性腹泻等症状发生情况，并计算不良反应发生率。（5）两组临床疗效比较：显效为患者临床症状消失，月经周期正常，正常排卵或有生育需求的PCOS 患者妊娠成功；有效为临床正常改善，同时基础体温呈现双相，但月经周期仍没有规律，有生育需求的PCOS 患者于1 年内未成功妊娠；无效为临床症状没有改善甚至加重，月经周期依旧紊乱，有生育需求的PCOS 患者未成功妊娠，治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理 数据处理采用SPSS 23.0 软件，计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床治疗有效率比较 试验组临床治疗总有效率高于对照组（χ2=7.440，P=0.006），见表2。

表2 两组临床治疗有效率比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后生殖内分泌激素水平比较 治疗前，两组生殖内分泌激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组E2、LH、FSH、T 水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），且组间比较试验组E2、LH、FSH、T 水平均更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前、后生殖内分泌激素水平比较（）

表3 两组治疗前、后生殖内分泌激素水平比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗前后糖代谢指标比较 治疗前，两组糖代谢指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组FPG、FINS、HOMA-IR 均低于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组糖代谢指标均更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后糖代谢指标水平比较（）

表4 两组治疗前后糖代谢指标水平比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组治疗前后子宫内膜容受性比较 治疗前，两组RI、PI 和内膜厚度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后两组RI、PI 均低于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组RI、PI 均更低（P＜0.05）；治疗3 个月后两组内膜厚度均高于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组更高（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后子宫内膜容受性比较（）

表5 两组治疗前后子宫内膜容受性比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组不良反应比较 对照组出现恶心1 例，呕吐1 例，间歇性腹泻3 例，不良反应发生率为8.06%；试验组患者出现头晕1 例，呕吐1 例，恶性1 例，间断性腹泻4 例，不良反应发生率为11.29%。两组不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.369，P=0.543）。

3 讨论

PCOS 是青春期及生育年龄女性多发的内分泌紊乱及代谢不正常的常见疾病，主要特征为持续性无排卵、雄激素过量与胰岛素敏感性下降[6]。临床常表现出高度特异性，显著标志为卵巢功能不正常。该病发病率逐年升高，为女性无排卵不孕的常见因素，且常伴有糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌与乳腺癌等远期合并症，严重影响女性长期生活质量[7]。对于PCOS 的发病机制尚未明确，但多数研究表明，该病与胰岛素抵抗相关，POCS 患者常伴有不同程度的胰岛素敏感性下降，胰岛素敏感性下降主要是指胰岛素分泌正常情况下，刺激靶细胞摄入与利用葡萄糖的生理效应明显降低，或靶细胞摄取及利用葡萄糖生物效应正常进行需超量的胰岛素，致使胰腺细胞分泌胰岛素亢进，胰岛素可促性腺激素分泌，卵巢分泌过多雄激素，参与卵巢多囊性改变[8-9]。二甲双胍主要是一种降糖类药物，通过降低脂毒性间接缓解胰岛素抵抗，改善卵巢功能，同时调节月经紊乱，降低雄激素浓度，增加妊娠率[10]。重组人促卵泡激素是一种通过基因工程高科技技术将编码促卵泡激素基因编入仓鼠卵巢细胞内，制备纯度≥99%的促性腺激素，能够有效促进人工辅助排卵疗效的改善，具有不含尿源性的杂蛋白、半衰期较长、同批次差异小及生物活性高等特点[11]。

本组研究结果显示，试验组临床治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。这与李友云[12]研究结果相似。说明重组人促卵泡激素联合二甲双胍具有协同增效的作用，这可能与重组人促卵泡激素可以人工辅助排卵有关。生殖内分泌激素与妊娠关系密切，且多囊卵巢综合征与激素内分泌紊乱紧密相连，因此本研究将E2、LH、FSH、T 作为检测指标，性腺激素水平异常，可影响子宫内膜变化，并对卵巢功能存在负性影响，是排卵功能障碍的重要因素之一[13-14]。本研究结果显示，治疗后两组E2、LH、FSH、T 水平均低于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组E2、LH、FSH、T 等生殖内分泌激素水平均更低（P＜0.05），这与梁娜等[15]研究结果相似。这可能与重组人促卵泡激素与二甲双胍联用后，可模拟卵泡形成与发育的生理过程，同时阻断高雄激素与LH 之间的异常相互作用，从而达到调节内分泌紊乱的目的，避免高水平T 所引发的卵泡发育停滞[16]。通过对本组患者糖代谢指标分析，结果显示治疗后两组FPG、FINS、HOMA-IR 等糖代谢指标均低于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组糖代谢指标均更低（P＜0.05），这与刘春雷等[17]研究结果不相符合，其研究采用人促卵泡激素联合地屈孕酮治疗，结果显示，胰岛素抵抗与脂质代谢无显著性改善。究其原因可能为本研究联合二甲双胍通过增加肝脏于肌肉组织中胰岛素受体络氨酸激酶的活性，加速糖原合成从而改善胰岛素不能表达正常生理功能的状态。子宫内膜耐受性是指子宫内膜接受囊胚定位、黏附、穿入、种植、并使胚胎能够着床、继续发育的能力，内膜着床窗期常于月经生理周期的第20～24 天，妊娠成功的关键因素在于子宫内膜的容受性及发育的完整性[18-19]。治疗后两组RI、PI 均低于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组RI、PI 均更低（P＜0.05）；治疗后两组内膜厚度高于治疗前（P＜0.05），且组间比较试验组显著更高（P＜0.05），提示患者在重组人促卵泡激素与二甲双胍联合治疗下子宫内膜容受性得以改善。另本研究结果还反映出两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），说明两种药一起的安全性较为理想。

综上所述，注射用重组人促卵泡激素联合二甲双胍能改善患者生殖性腺内分泌水平，缓解胰岛素抵抗状态，优化子宫内膜的容受性，且具有良好的安全性，可推广应用于临床。