免疫功能正常的成人巨细胞病毒肺炎1例

马 先，辛玲杰，刘 学，贾新华(山东中医药大学中医学院，济南 5004；山东大学附属公共卫生临床中心中西医结合科；山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科；通讯作者,E-mail:jiaxinhua_jn@6.com)

在免疫功能低下的人群中，严重威胁生命的巨细胞病毒感染并不罕见，但在免疫功能正常的宿主中很少有记录。且巨细胞病毒通常累及胃肠道和中枢神经系统，很少累及肺部。免疫功能正常的成人巨细胞病毒肺炎相对少见，并与临床常见的细菌性肺炎在症状、体征和影像学检查等方面表现相似，临床难以鉴别，误用抗生素治疗会加重甚至延误病情，本病得不到及时治疗，可继发全身感染甚至并发多脏器衰竭，危及患者生命。本文报道了1例免疫功能正常的成人巨细胞病毒肺炎，旨在提高对该病的认识。

1 病例资料

1.1 主诉

患者，男，38岁，因“发热半月余”于2022年1月24日就诊于山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科。

1.2 现病史

患者半月前因受凉、劳累出现发热，体温最高达39.2 ℃，伴全身乏力，自行服用“阿奇霉素，头孢克肟”8 d后仍发热。后就诊于当地医院住院治疗，2022年1月13日胸部CT示：支气管炎。2022年1月15日查及支原体IgM和乙型流感病毒IgM阳性。天冬氨酸氨基转移酶43 U/L(15～40 U/L)，直接胆红素5.1 μmol/L(0～4 μmol/L)。诊断为社区获得性肺炎，予静脉点滴左氧氟沙星联合口服奥司他韦治疗5 d，患者仍发热。后患者就诊于某三甲医院急诊科，2022年1月22日查及白细胞1.59×109/L[(3.50～9.50)×109/L]，予人粒细胞刺激因子(瑞白)300 μg皮下注射一次。后患者就诊于我院住院治疗。

1.3 入院症见

发热，体温38.0 ℃，胸闷气短，偶有胸痛，活动后加重，咽干咽痛，无明显咳嗽咳痰，无咯血，偶有腹痛、腹泻，皮肤见少许斑丘疹。

1.4 体格检查及病史

体格检查未见明显异常。既往身体健康状况可，否认肝炎、否认结核等传染病史，无疫水、疫源接触史，否认免疫相关疾病病史，否认家族性遗传病史。

1.5 入院后实验室检查

2022年1月15日白细胞13.02×109/L[(3.50～9.50)×109/L]；中性粒细胞绝对值11.75×109/L[(1.80～6.30)×109/L]；淋巴细胞绝对值1.03×109/L[(1.10～3.20)×109/L]；血沉37 mm/h(0～16 mm/h)。天冬氨酸氨基转移酶45 U/L(15～40 U/L)，直接胆红素5 μmo1/L(0～4 μmol/L)，乳酸脱氢酶695 U/L(120～250 U/L)。D-二聚体4.03 μg/ml(0～0.50 μg/ml)。免疫球蛋白E 1 310.0 IU/ml(0～100 IU/ml)。呼吸道八项中乙型流感病毒抗体检测为阳性。降钙素原和C反应蛋白均在正常范围内。真菌D-葡聚糖检测(G实验)、曲霉菌半乳甘露聚糖检测(GM实验)未见异常。结核感染特异T细胞检测(T-spot)未见异常。抗核抗体定量测定、抗核抗体谱3、抗中性粒细胞胞浆抗体检测未见异常。感染系列包括甲肝病毒抗体、乙肝病毒抗原、乙肝病毒抗体、丙肝抗体、梅毒特异性抗体，HIV抗体测定未见异常。肿瘤标志物包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原724、糖类抗原199、前列腺特异性抗原、游离前列腺特异性抗原、鳞状细胞癌相关抗原未见异常。

1.6 诊断及治疗

患者发热原因待查，入院后给予莫西沙星0.4 g联合依替米星0.2 g经验性抗菌治疗。上述方案治疗2 d，患者仍发热，体温39.5 ℃，症状未见明显好转。停用依替米星，改用莫西沙星0.4 g/次，1次/d联用美罗培南0.5 g/次，1次/8 h治疗10 d，患者体温仍在38.5 ℃上下波动。期间患者每于自觉不适，体温升高，予口服清开灵颗粒，或肛门塞用吲哚美辛栓，或静脉注射地塞米松治疗。用药期间体温可恢复正常，在药物半衰期后体温再次升高。

其他辅助检查：2022年1月26日行支气管镜检查，查及右肺下叶轻度充血伴有少许黄白色黏稠痰，与感染性气道内镜检查结果一致(见图1)。支气管肺泡灌洗液细胞分类示：中性粒细胞22%，淋巴细胞2%，吞噬细胞96%。支气管肺泡灌洗液送宏基因二代测序(NGS)，结果显示并未发现致病菌。

A.气管隆突 B.左肺下叶 C.右肺下叶 D.右肺下叶基底段图1 治疗前支气管镜检查镜下图像

为排除血液相关疾病，2022年1月27日行骨髓穿刺，病理显示：骨髓增殖程度大致正常，三系均分化成熟，未见明显异型增生及原始细胞增多。为排除消化系统相关疾病，2022年1月29日行电子胃肠镜检查，结果显示反流性食管炎(A级)，慢性非萎缩性胃炎和直肠炎。为排除传染相关疾病，查疟原虫抗体、肥达反应、出血热抗体和布氏凝集试验，结果未见异常。

为尽快明确诊断，我们组织多学科会诊回顾了疾病的全过程，会诊考虑巨细胞病毒感染的可能性，并鉴别EB病毒感染。2022年2月2日查：巨细胞病毒核酸5.28×105copies/ml(0～10 000 copies/ml)，EB病毒核酸检测未见异常。故诊断为巨细胞病毒肺炎，予静脉滴注更昔洛韦0.25 g，1次/12 h进行治疗。

1.7 结局

更昔洛韦给药3 d后患者体温恢复正常，给药9 d后复查血常规、肝功能和巨细胞病毒核酸，与治疗前相比指标均恢复正常(见表1)。2022年2月10日复查胸部CT显示：与2022年1月25日相比，双肺炎症改善(见图2)。随访3月余，患者出院后未再发热。

表1 血清学指标前后对比

A.治疗前右肺下叶实变影；B.治疗后右肺下叶实变影较前完全吸收；C.治疗前双肺可见片状及索条状高密度灶；D.治疗后双肺片状及索条状高密度灶较前完全吸收；E.治疗前双肺及胸膜下可见多发索条状高密度灶；F.治疗后双肺及胸膜下多发索条状高密度灶较前部分吸收，病情好转图2 治疗前和治疗后8 d患者胸部CT影像对比

2 讨论

巨细胞病毒是一种疱疹病毒组DNA病毒，感染广泛，通常呈隐性感染，大多数感染者无明显临床症状，但在免疫功能低下人群中常见，可侵犯多种器官，如胃肠道和中枢神经系统，较少累计肺部。本文报道了1例免疫功能正常的成人巨细胞病毒肺炎病例。

该患者以长期发热为主要表现，最大的问题是要明确发热原因。早期症状和影像学检查结果均指向细菌性肺炎。然而，院外使用左氧氟沙星和阿奇霉素无效使我们考虑不排除耐药菌感染的可能，但是升级抗生素尽可能覆盖致病菌后患者的症状改善仍没有达到预期的结果，这使我们开始思考致使患者发烧的真正原因。为此，我们根据患者的症状和体征进一步检查。行支气管镜检查送肺泡灌洗液，常规检查甚至NGS均未检测到明确的致病菌。电子胃肠镜和腹部增强CT排除了消化道的器质性病变，骨髓穿刺病理检查结果排除了血液系统相关疾病，特异性抗体的血清学检测排除了免疫系统疾病、肿瘤和传染病。后来，为明确病因我们进行了多学科会诊回顾了患者的整个病程，患者早期出现白细胞和淋巴细胞数的减少，瑞白对免疫细胞数量的影响误导了我们的判断，且肝功能指标的异常并未引起我们的关注，并忽视了对巨细胞病毒和EB病毒的检测。经查，巨细胞病毒核酸检测定量升高，而EB病毒核酸检测未见异常。故予静脉滴注更昔洛韦，9 d后患者的体温和实验室检查恢复正常，最终验证了巨细胞病毒肺炎的诊断。

回顾巨细胞病毒肺炎的相关文献，发现巨细胞病毒感染通常累及胃肠道、中枢神经系统，很少累及肺部[1-7]。巨细胞病毒肺炎常发生于免疫功能低下人群，在免疫功能正常人群中罕见。而且，在免疫功能正常的个体中，巨细胞病毒肺炎具有非特异性和自限性。在少数情况下，巨细胞病毒肺炎会表现为发热、咳嗽和憋喘等症状，以及单核细胞增多、转氨酶升高等实验室检查结果的异常，并常累及其他组织器官。10例巨细胞病毒感染的病例显示[8]，患者长期发热通常超过3周，其中，对于淋巴细胞计数增多和血清转氨酶轻度升高的患者应考虑巨细胞病毒肺炎的可能性。本例患者有肺脏和消化道的受累，同时表现淋巴细胞和肝酶的异常，符合巨细胞病毒肺炎的一般表现。在炎症性肠病患者的肠道中经常能够检测到巨细胞病毒[9]，但是无法确认本例患者的结肠炎与巨细胞病毒感染有关。巨细胞病毒肺炎影像学检查常见双下肺间质渗出性病变，甚至有表现空洞性肿块的报道[10]，而该患者表现为双肺实变影，不符合该疾病的一般表现，临床难以鉴别。巨细胞病毒感染的诊断依赖于血清中巨细胞病毒抗体滴度升高或巨细胞病毒核酸检测阳性，或在病理组织中发现巨细胞病毒包涵体[11]。而巨细胞病毒肺泡灌洗液检查检出阳性率低，肺活组织检查找巨细胞病毒包涵体不易开展，巨细胞病毒核酸检测是相对诊断价值高且临床易行的检查手段，且巨细胞病毒核酸检测是确诊的金标准，并可与其他肺炎相鉴别。治疗上，对于免疫功能正常的患者，没有针对巨细胞病毒的治疗，相关抗病毒治疗的文献有限，但是所有接受更昔洛韦或缬更昔洛韦的巨细胞病毒肺炎患者均反应良好[12]。

结合本案例，即使是免疫功能正常的成人，尤其是抗生素治疗无效且排除了其他原因的患者，如果出现持续发热、白细胞和淋巴细胞减少以及血清转氨酶轻度升高，应考虑到巨细胞病毒肺炎的可能性。因此，在社区获得性肺炎的诊疗中要想到并非仅是细菌感染，应进一步完善巨细胞病毒核酸检测，避免误诊误治。