利福平有效治疗索拉非尼所致胆汁淤积性瘙痒1例报道

戴成德，焦洪波，孙福荣，韩白乙拉，佟 静，王炳元

1.内蒙古通辽市传染病医院，内蒙古 通辽 028000； 2.中国医科大学附属第一医院消化内科、老年消化科

1例索拉非尼(Sorafenib，SOR)引起药物性肝损伤伴顽固性瘙痒患者，应用小剂量利福平治疗后，不仅瘙痒症状迅速改善并消失，肝功能也逐渐得到恢复。

病例患者，女，69岁，农民。发现皮肤黄染伴瘙痒10 d为主诉入院。6年前因肾脏恶性肿瘤行右肾切除术，3个月前发现肺转移性肿瘤，肾源性可能性大。之后口服SOR 400 mg，2次/d。服药8周左右出现皮肤瘙痒，但可以忍受，第9周出现明显的皮肤黄染，伴恶心、纳差，大便稀糊状，皮肤瘙痒难忍而停药。入院时体温36.0 ℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压143/81 mmHg，皮肤巩膜重度黄染，全身皮肤均有搔抓痕，四肢更加明显，多处搔抓出血。心肺未及明显异常，腹部平坦，肝脾未触及，肝区叩击痛阳性，双下肢无水肿。入院时化验检查外周血白细胞8.28×109L-1，凝血酶原时间13 s，丙氨酸氨基转移酶276 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶586 U/L，碱性磷酸酶217 U/L，γ-谷氨酰转移酶94 U/L，总胆红素474 μmol/L，直接胆红素373 μmol/L，总胆汁酸187 μmol/L，白蛋白31 g/L。腹部超声和增强CT示肝脏形态正常，实质回声较强略粗糙，肝内外胆管未见明显扩张，脾大；右肾切除术后，左肾增大，左肾盂扩张其内可见实性弱回声，可探及高速、高阻动脉血流；胸部CT见双肺内散在多发结节状密度增高影。综合以上临床资料，初步诊断为右肾肿瘤切除术后，肺转移性肿瘤，左肾盂癌不除外，药物性肝损伤(急性，肝内胆汁淤积性)，药物性瘙痒？肝源性瘙痒？

诊治经过：入院后主要针对药物性肝损伤进行保肝降黄治疗，葡萄糖酸钙、维生素C、开瑞坦等治疗瘙痒，舍曲林稳定情绪。治疗1周后，生化学指标略有好转，但瘙痒仍然强烈地影响着患者的生活质量，搔抓出血的部位几乎遍布全身。治疗瘙痒的一线药物考来烯胺和三线药物纳洛酮因为疫情难以获得，不得不选择了二线药物利福平治疗。利福平0.15 g静点2 d后皮肤瘙痒逐渐缓解，2周时皮肤瘙痒基本消失并停药。利福平用药3 d总胆红素由403.6 μmol/L下降到265.4 μmol/L，第7天下降到153.2 μmol/L，第14天下降到99.5 μmol/L，其他肝功能指标也逐渐恢复，观察1周病情无反复后出院。停药后随访13周左右时肝功能完全恢复正常(见表1)，目前仍在随访中。

表1 利福平治疗前后肝功能的变化Tab 1 Changes of liver function before and after Rifampicin treatment

讨论SOR是一种多激酶抑制剂，抑制肿瘤生长和血管生成[1]，是美国食品和药物管理局批准用于治疗不能切除的肝细胞癌和晚期肾细胞癌的抗癌药物。虽然SOR对晚期肿瘤患者的生存率有显著益处，但可能会发生各种治疗相关的不良事件，而且呈剂量依赖性[2]。最常见的不良反应包括手足皮肤反应(约出现在48%的患者)，其次为疲劳、脱发、皮疹或脱皮、高血压、厌食、转氨酶升高和腹泻[1-4]。虽然严重肝功能障碍的发生率<1%，但这种潜在的严重不良事件可能导致患者生存时间缩短[4-6]。

在SOR的大型临床试验中，血清转氨酶水平轻度升高是常见的，但超过正常上限值5倍的仅发生在1%～3%的受试者中，而肝衰竭导致死亡的往往是单一病例报告[4]。肝损伤往往发生在肝功能基线水平较差的肝硬化背景的肝细胞癌患者中，或接受其他潜在肝毒性药物治疗的患者中，所以很难判断肝损伤是由药物毒性还是肝硬化或肝癌疾病进展引起的[4，6]。肝损伤很少发生在肝细胞癌之外的晚期肿瘤患者中[1，4]。急性肝损伤的发病时间为SOR开始使用后的几天到8周，损伤类型为典型的肝细胞损伤，血清转氨酶和转肽酶水平显著升高[4]。

肝损伤与SOR在肝脏中的代谢有关。SOR主要由细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4介导的氧化和二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT)1A9介导的结合[7]。但其代谢过程中产生的有毒中间体又是CYP3A4中等强度的抑制剂[6]，SOP还能够上调CYP7A1 mRNA水平，后者的过度表达显著激活了胆汁酸生物合成的经典途径，使总胆汁酸的合成明显增加[2]。SOR还是迄今为止发现的最强的人类UGT酶抑制剂[8]。

SOR导致肝损伤的结局主要是肝功能的改变，但影响患者生活质量的是瘙痒，瘙痒引起患者严重睡眠剥夺、疲倦、疲劳、抑郁和食欲减退。通过鼻胆管引流术能够使难治性瘙痒得到快速缓解，说明瘙痒原存在于胆汁中，但这种治疗方法患者一般很难接受[9]。根据欧洲肝病研究会指南的建议[10]，肝源性瘙痒的一线治疗推荐口服阴离子交换树脂消胆胺，该药对顽固性瘙痒作用甚微；二线推荐的孕烷X受体激动剂利福平，因担心加重肝损伤，常常望而却步；竞争阿片受体(μ)拮抗剂纳洛酮作为三线治疗，可能对轻度瘙痒起作用；四线的5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林等，仅能改善部分精神症状[10]。

本例患者也是在应用SOR 2个月左右时逐渐出现瘙痒，临床上呈进行性加重。除了未应用鼻胆管引流和利福平外，内服多种方法几乎无效，严重的瘙痒使患者的精神几近崩溃。在征求患者和家属同意后，谨慎地选择了二线药物利福平。为避免利福平的肝脏毒性，将指南推荐的300 mg/d减半为150 mg/d静脉滴注，收到了良好结果。用药2 d后皮肤瘙痒逐渐缓解，还伴随着肝功能指标逐渐恢复，特别是总胆红素下降更明显。利福平用药2周后停药时，总胆红素由用药前的403.6 μmol/L降到99.5 μmol/L。出院后随访3个月余，肝功能指标均恢复到正常参考值范围。

国内未见有关利福平治疗顽固性瘙痒的报道。利福平作为孕烷X受体激动剂，在转录水平上降低人肝源性细胞系中的自分泌运动因子(autotaxin，ATX)表达，达到强烈止痒作用[9]。溶血磷脂酸是一种有效的瘙痒神经元激活剂，被认为是胆汁淤积症中潜在的肝源性瘙痒原。大部分循环溶血磷脂酸由ATX形成，血清ATX活性与胆汁淤积患者的瘙痒强度和止痒治疗反应相关。与无瘙痒的胆汁淤积症患者相比，有瘙痒的胆汁淤积症患者的血清ATX水平显著升高，ATX活性与瘙痒的强度以及利福平和鼻胆管引流治疗的有效性显著相关[9]。遗憾的是，目前尚未确定ATX循环水平的来源。另外，利福平对肠道菌群的抗菌作用，可能会改变原发性和继发性胆汁盐和瘙痒原的代谢和吸收[9]。

从作用机制上分析，利福平缓解SOR引起的瘙痒也有很强的针对性。因为利福平是CYP3A4的诱导剂，增加SOR的代谢，两者同时应用时，SOR的药物浓度平均减少37%[11]；利福平能够通过葡萄糖醛酸化反应，将许多内源性和外源性化合物(如SOR)诱导生物转化为更多水溶性分子，然后通过肾脏途径排出[9]。因此，本例患者取得快速缓解瘙痒和改善肝功能的效果就很好理解了。

这个真实世界的案例给肝源性瘙痒的治疗提供了一个非常值得探讨的问题。作为欧洲指南中推荐的二线药物利福平，不仅作为抗生素能够通过其抗菌作用改变肠腔内次级胆汁酸的合成，还能够间接抑制瘙痒神经元激活剂溶血磷脂酸，对肝源性瘙痒的治疗可能会取得事半功倍的效果。利福平治疗肝源性瘙痒的研究虽然有发表在国外杂志的国内报道[12]，但临床一线医师获得途径有限，剂量和疗程也无详细说明，基因检测基层医师更难实现。顽固性瘙痒无药可治的情况下，像本例一样小剂量实验性应用，也许能够规避利福平肝损伤的风险。如果能够针对损伤药物(如SOR)作用机制，利福平还有改善肝功能的效果。本例仅仅是一个尝试，还需要更多的临床病例来观察总结利福平止痒效果。