混合型嗜酸性粒细胞性胃肠炎1例报道

阮戈冲，李恺文，尤 雯，张 炎，曹 玮，游 燕，李 骥

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1.消化内科；2.临床医学专业；3.血液内科；4.感染内科；5.病理科，北京 100730

病例患者，女，22岁，因“反复腹痛、腹泻、发现嗜酸性粒细胞增高5年”入院。2012年10月患者出现阵发性上腹胀痛，每次持续1 h，伴反酸、恶心、腹泻， 3～4次/d果酱色稀便，无发热。当地医院予对症支持、头孢他啶抗感染治疗无效。2012年11月12日第1次于我院住院查血常规：WBC 13.58×109L-1，嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte，EOS)5.02×109L-1，EOS% 37.0%，血白蛋白42 g/L。粪便潜血阳性，无红白细胞。超敏C反应蛋白1.96 mg/L，血沉4 mm/h。猪囊虫抗体、血结核杆菌T细胞斑点实验均阴性，真菌D-葡聚糖试验正常。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。CA125 686.4 U/ml，其他肿瘤标志物正常。腹部超声提示腹腔积液。腹水常规：黄色浑浊，细胞总数7500×106L-1，多核75%，黎氏试验(+)，比重 1.040。腹水生化：TP 63 g/L，ADA 7.7 U/L，Alb 36 g/L(血清腹水白蛋白梯度SAAG 6 g/L)。腹水抗酸染色阴性。骨髓涂片提示骨髓内EOS增多。外周血FIP1L1/DPGFRα融合基因阴性。胃镜所见(见图1A)：食管、胃黏膜未见明显异常，十二指肠黏膜降部散在糜烂。行食管下段黏膜活检示鳞状上皮黏膜显慢性炎，伴鳞状上皮增生及散在EOS浸润(>20个/HPF)；十二指肠黏膜活检病理示黏膜显急性及慢性炎伴表面糜烂，可见散在EOS浸润及淋巴组织增生。结肠镜所见(见图1B)：末段回肠黏膜可见散在黏膜充血肿胀、糜烂。活检病理示:回肠显慢性炎，淋巴滤泡形成，固有层EOS浸润(20个/HPF)。住院期间曾行多次大便找寄生虫检查，仅有1次大便镜检可见微小内延阿米巴滋养体及包囊，考虑肠道阿米巴感染不完全除外。予甲硝唑0.6 g tid口服抗阿米巴治疗2周，腹痛、腹泻症状逐渐缓解，血EOS逐渐降至正常。出院4个月后(2013年4月)再发上腹痛、腹泻后入院，复查血常规：EOS 1.84×109L-1。多次行粪便找寄生虫及虫卵未见。胃镜：十二指肠降部黏膜多发黏膜充血水肿，病理：(十二指肠降部)小肠黏膜显慢性炎，可见较多EOS(未具体计数)。综合考虑嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EGE)可能性大，予泼尼松40 mg qd口服，患者腹部症状缓解，复查EOS正常。出院后泼尼松每2周减5 mg，减至20 mg qd后每3周减5 mg，至2013年8月减停。 2015年8月、2016年3月曾出现病情复发，均予足量激素治疗，症状缓解、EOS正常。患者均3～4个月内自行停用激素。2017年10月外出进食后再次出现阵发性上腹绞痛、恶心、呕吐，伴腹泻，水样便，4～6次/d。近1个月体质量下降约3 kg。病程中无皮疹、结节红斑、口腔溃疡、关节痛等表现。既往史无殊。个人史：自幼爱饮生水，病前吃烧烤较多。入院查体：生命体征平稳，BMI 25 kg/m2，全身浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，心律齐，心杂音未闻及，腹稍膨隆，腹壁质韧，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，腹部叩诊鼓音，移动性浊音阳性，肠鸣音8次/min，可闻及高调肠鸣音及气过水声。 入院后完善血常规：WBC 16.02×109L-1，EOS 5.94×109L-1，HGB 156 g/L，PLT 459×109L-1。粪便常规+潜血：褐色稀便，WBC 3～6个/HPF，RBC 0个/HPF，OB (+)。血白蛋白38 g/L，肌酐正常。超敏C反应蛋白17.24 mg/L，血沉8 mm/h。总IgE 225.0 KU/L。吸入性及食物过敏原特异性IgE检测(-)。粪便找寄生虫未见。骨髓涂片：EOS比例增高，占31.5%，形态正常；骨髓活检可见EOS增多，余无异常。外周血FIP1L1/DPGFRα融合基因阴性、BCR/ABL融合基因阴性、JAK2V617F阴性。超声心动图：未见明显异常。胸部CT可见食管中下段管壁增厚，双肺下叶条索影。立位腹平片：肠管积气伴多发气液平。腹盆增强CT(见图2)：小肠肠壁多发明显增厚，十二指肠、左上腹空肠壁增厚尤著，周围肠系膜区脂肪间隙密度增高伴多发淋巴结影，部分增大；腹盆腔积液。胃镜：慢性浅表性胃炎伴糜烂，十二指肠黏膜糜烂，嗜酸细胞性胃肠炎累及。活检病理示：(胃窦)胃黏膜显慢性炎；(十二指肠降部)小肠黏膜显慢性炎，可见散在EOS浸润(约37个/HPF)。考虑EGE诊断明确，予泼尼松30 mg/d，之后腹痛、腹胀、呕吐逐渐缓解，EOS降至正常，每2周减5 mg/d，减至20 mg qd后每3周减5 mg，减至5 mg qd维持至2018年12月，期间症状未复发、EOS正常。期间复查腹盆增强CT(见图2)+小肠重建：十二指肠、多发小肠壁略增粗，较前明显好转，未见腹盆腔积液，所见食管下段未见异常。2019年3月曾出现病情复发，自行加用泼尼松10 mg qd后3 d后症状缓解，目前泼尼松5 mg qd维持治疗中，曾建议患者加用免疫抑制剂，患者暂不同意，服用激素期间长期补充钙剂，多次监测骨密度正常。最终诊断：EGE，混合型，食管、小肠及结肠受累。

注：A：胃镜示十二指肠降部黏膜明显肿胀，伴弥漫点状糜烂; B：结肠镜示末段回肠黏膜弥漫充血水肿，结节不平，表面可见多发糜烂。

注：A：病情活动期示多发小肠壁均匀增厚，浆膜面和黏膜面强化明显，周围肠系膜区脂肪间隙密度增高，可见腹腔积液; B：激素治疗后疾病缓解示小肠壁增厚明显好转，腹腔积液消失。

讨论本例患者为青年女性，慢性病程，反复发作腹痛、腹泻、恶心呕吐、腹胀，辅助检查提示外周血及骨髓涂片EOS明显增多。影像学及内镜检查提示存在食管、十二指肠、小肠及结肠受累，伴浆膜腔积液，十二指肠、食管、末段回肠及横结肠病理均可见EOS浸润增多(>20个/HPF)，无其他脏器受累证据；仅在病初有一次粪便镜检可见微小内延阿米巴滋养体及包囊，给予甲硝唑治疗后仅一过性好转，此后均无寄生虫筛查阳性结果，经验性甲硝唑治疗无效；无明确过敏反应，且外周血FIP1L1/DPGFRα融合基因检测阴性。综上，EGE诊断明确，存在食管、小肠、结肠受累，且为混合型，有浆膜层、肌层及黏膜受累，此类型EGE较为罕见。患者多次病情反复，依从性偏差，病程中部分疾病无法规律随访。糖皮质激素治疗有效，但停药后短期内复发，存在糖皮质激素依赖，治疗选择有困难。

EGE是一种以胃肠道组织中EOS异常浸润为特征的慢性炎症性疾病[1-2]。1938年由Kaijser首次报道。发病率为(5.1～8.4)/10万[3-4]，可累及各年龄段，高发年龄为30～40岁[1, 3]。EGE的临床诊断尚无统一标准，目前国内外比较公认的是1990年的Talley标准[5]：(1)存在消化系统症状；(2)组织学证实胃肠道黏膜存在EOS浸润，或腹水中大量EOS；(3)排除其他可以导致组织中EOS增多的疾病，主要包括：寄生虫感染、炎症性肠病、高嗜酸性粒细胞综合征(hyper-eosinophilic syndrome，HES)、自身免疫性疾病、药物不良反应等。

根据病变主要累及的部位，EGE可分为3型[6]：(1)黏膜为主型：最常见，主要表现为腹痛、恶心、呕吐、腹泻、吸收不良；(2)肌层为主型：较少见，可引起幽门梗阻或肠梗阻；(3)浆膜为主型：最少见[5]，表现为腹水、腹膜炎。患者的临床症状与EOS浸润范围相关。本例患者上述症状同时出现，考虑为混合型EGE，累及肠壁全层。

EGE的首要治疗目标是临床症状缓解，而黏膜愈合、组织学愈合以及影像水平下的愈合等潜在治疗目标尚有待进一步的研究探索，更需要对患者的长期随访及定期病情评估。主要治疗手段包括：饮食治疗、药物治疗和手术治疗[2]。(1)饮食治疗：要素饮食、限定饮食，主要是根据患者腹部症状严重程度及进食耐受情况，给予积极的营养支持治疗，对于存在肠梗阻患者，可短时间内行全肠外营养支持治疗；必要时可考虑行过敏原测定。(2)药物治疗：糖皮质激素是一线选择，推荐剂量0.5～1 mg·kg-1·d-1，诱导缓解用药通常为2周，并在6～8周内逐渐减量。对于激素依赖或难治性EGE患者，可考虑加用免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤50 mg/d。其他可选药物还包括：白三烯受体拮抗剂(孟鲁斯特)、肥大细胞稳定剂(色苷酸二钠)、抗组胺药(酮替芬)。(3)新型药物治疗：针对EGE发病机制中的关键分子，生物制剂可能发挥一定作用，例如奥马珠单抗(Omalizumab，抗IgE)、美伯利单抗(mepolizumab，抗IL-5)，AK002(抗Siglec-8抗体)[7-8]，以及抗α4β整合素[9]、抗IL-13[10]抗体等均有有效病例报道，但目前尚缺乏大规模临床研究，多在复发性或难治性EGE时才考虑。(4)外科手术：对于症状重且内科保守治疗无效者，尤其是合并消化道穿孔、肠梗阻、肠套叠等急腹症时需考虑手术治疗。

本患者对足量泼尼松反应良好，症状和EOS浸润均可缓解，而激素逐渐减停后，病情反复，复发后依然对激素反应良好，存在明确的糖皮质激素依赖。复发及激素依赖是EGE患者临床诊疗中的重要问题，de Chambrun等[11]回顾了43例EGE患者的资料，发现在诊断时接受口服皮质类固醇治疗的20例患者中，60%(12/20)复发，15%(3/20)因复发而产生皮质类固醇依赖。对于激素依赖的患者，可考虑联合其他类药物，如加用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗，Amruthesh等[12]报告一患者单用泼尼松龙时经常复发但加用硫唑嘌呤后缓解，但患者拒绝；小剂量糖皮质激素可有助于控制病情，但其用于长期维持治疗的疗效及药物不良反应风险仍有待于进一步的研究[13]。其他治疗还可考虑白三烯受体拮抗剂孟鲁司特，El-Alali等[14]证明其作为一线治疗也具有很好的缓解疗效；生物制剂也被认为是治疗EGE有效及有前途的疗法，但其在复发性EGE或激素依赖的患者中的作用尚待进一步研究。

EGE临床少见，累及消化道多个部位的混合型EGE更为罕见。对于疑诊EGE的患者，应积极多部位活检，病理科沟通进行HPF下EOS计数，有助于避免漏诊。主要原因有三：(1)60%～90%的EGE患者内镜表现正常[15-16]，仅凭内镜易漏诊，活检十分重要；(2)正常消化道内，各部位EOS数量不同，食管内几乎不含EOS，向远端逐渐增加，在盲肠和阑尾处最多，故用以诊断的EOS计数阈值与活检部位密切相关；(3)在EGE中，EOS浸润可以出现在原发部位之外[17]，跳跃累及多个节段，故应多部位活检。确诊后，需要综合评价患者EGE的受累部位、受累类型，做好充分的鉴别诊断。由于缺乏大样本随机对照研究，且尚无相应治疗策略的共识颁布，EGE的治疗方案主要基于病例报道和病例系列研究的报道。同时，需重视EGE患者的长程管理，加强宣教，规律随访，充分医患沟通，做好“医患共同决策”。