中国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的Meta分析

嵇星辰，王明欣，陈少华，高改，吴小婉*

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上［1］。根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》公布的数据，中国成人2型糖尿病患病率为11.2%［1］。糖尿病可导致多个脏器出现并发症，对骨代谢的影响也是并发症之一，可使骨折风险增高。有研究表明，2型糖尿病患者发生骨质疏松的风险要明显高于一般人群，且骨质疏松患病风险随着糖尿病病程延长而增加［2］。主要原因是骨组织长期处于高糖环境，导致骨结构发生变化，以骨量减少、骨脆性增加为特征［3］。女性绝经后体内雌激素水平下降，而骨代谢可受雌激素影响，因此骨结构出现了变化，导致骨质疏松患病风险增加［4］。有研究报道，年龄≥55岁的绝经后2型糖尿病患者骨量减少发生率为17.2%，骨质疏松发生率为50.5%，而且随着年龄的增长，骨密度明显下降［5］。目前，已有较多关于绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的研究，但研究样本量较小，且每项研究报道的因素不尽相同。因此本研究检索了已经发表的关于我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的研究，通过Meta分析的方法进一步整合相关因素，为临床上能够早期识别、及时干预绝经后2型糖尿病患者骨质疏松提供可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：国内外已公开发表的关于我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的病例对照研究、队列研究、横断面研究。（2）研究对象：我国绝经后2型糖尿病患者，符合WHO 1999年发布的2型糖尿病诊断标准［6］，且绝经年限＞1年。（3）骨质疏松的诊断标准：骨密度（BMD）检测T值低于同性别、同种族BMD峰值平均值的2.5个SD（T≤-2.5）［7］。（4）结局指标：绝经后2型糖尿病合并骨质疏松的影响因素。

1.1.2 排除标准 （1）研究对象包含骨质疏松并发骨折的患者；（2）未以骨质疏松进行分组设置；（3）同一研究重复发表、无法获取数据或全文的文章；（4）综述、会议摘要及动物实验；（5）文献质量较低，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］、美国卫生保健质量和研究机构推荐的偏倚风险评价标准（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）［9］评分≤3分。

1.2 检索策略 于2021年7月，计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、PubMed、EmBase、the Cochrane Library数据库，获取与我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素相关的文献，检索时间设定为从建库至2021年7月，同时手动检索纳入研究的参考文献。检索策略采用主题词结合自由词的方式，语种为中/英文。英文检索词包括：“Postmenopause”“Postmenopausal period”“Period，postmenopausal”“Post-menopause”“Post menopause”“Post-menopauses”“Post-menopausal period”“Period，post-menopausal”“Post menopausal period”“Diabetes mellitus”“Diabetes mellitus，type 2”“Diabetes mellitus，type Ⅱ”“Osteoporosis”“Osteoporosis，age-related”“Risk factors”“Influencing factors”“Relevant factors”“China”“Chinese”。 中文检索词包括：“绝经后期”“绝经后”“2型糖尿病”“T2DM”“骨质疏松”“骨密度”“危险因素”“影响因素”“相关因素”。以中国知网为例，检索策略为：

#1 绝经后期OR绝经后

#2 2型糖尿病OR T2DM

#3 骨质疏松OR骨密度

#4 危险因素OR影响因素OR相关因素

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文献资料提取与质量评价

1.3.1 资料提取 由2名研究员根据纳入与排除标准独立筛选文献，并提取信息，如遇不一致意见，则通过讨论解决或与第三名研究员进行核对，以保证信息和数据的准确性。文献筛选时首先阅读题目和摘要进行初筛，排除明显不相关的文献，再通过阅读全文确定是否纳入。提取的资料信息主要包括：第一作者、年份、研究地区、研究类型、样本年龄、绝经年限、研究时段、样本量（病例组/对照组）、检测部位、合并骨质疏松的影响因素（若有≥2篇文献提到同一影响因素，则提取这一因素）。

1.3.2 质量评价 采用NOS对纳入的病例对照研究或队列研究进行质量评价，包括研究人群的选择、可比性、暴露三大部分，共8个条目，满分为9分，≥6分表示文献质量较高［8］。采用AHRQ对纳入的横断面研究进行质量评价，共11个条目，以0～3分为低质量、4～7分为中等质量、8～11分为高质量［9］。由2名研究员独自对纳入文献进行评价，交叉核对，如遇分歧，与第三名研究员进行核实。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.4统计软件对纳入文献进行Meta分析，以效应尺度MD值和95%CI作为效应量指标。对纳入文献进行异质性检验：当I2＜50%且P≥0.10时，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%和/或P＜0.10时，采用随机效应模型进行Meta分析。比较两种模型结果的一致性，剔除对合并结果影响较大的文献进行敏感性分析。采用Stata 15.0统计软件的Egger's检验对纳入文献数量≥5篇的研究进行发表偏倚检测。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索共获得文献795篇，包括英文文献426篇、中文文献369篇。严格按照文献纳入和排除标准进行筛选，最终纳入文献21篇，包括中文文献18篇［10-27］、英文文献3篇［28-30］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 21篇文献涉及绝经后2型糖尿病患者3 616例，包括病例组2 106例、对照组1 510例。病例对照研究19篇［10-22，24-29］，横 断 面 研 究 2篇［23，30］。NOS评 分 结 果 显 示，10 篇［10-11，13-14，17，19-20，22，25，28］文 献 为 6 分，9 篇［12，15-16，18，21，24，26-27，29］文献为 7 分；AHRQ 评分结果显示，1篇［23］文献为6分，1篇［30］文献为7分。共涉及11个影响因素，分别为：年龄、绝经年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、血清钙、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血清磷、碱性磷酸酶。纳入文章的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Essential information and quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析结果 11个影响因素中，血清钙、空腹胰岛素、碱性磷酸酶的异质性较小（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；年龄、绝经年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、空腹血糖、血清磷、糖化血红蛋白的异质性较大（P＜0.10，I2≥50%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，年龄、绝经年限、糖尿病病程、BMI、血清钙、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素是绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素（P＜0.05）；血肌酐、血清磷、碱性磷酸酶对绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.4 敏感性分析 对纳入的11个影响因素分别采用随机效应模型和固定效应模型进行敏感性分析，血肌酐［11-12，14，23-25］在转变效应模型后结果发生了改变〔MD（95%CI）=1.47（0.91，2.04），P＜0.01〕，与转变之前的结果〔MD（95%CI）=4.02（0.00，8.04），P=0.05〕出现了差异，表示结果分析不稳定；其他结局指标在改变效应模型后，结果未出现明显改变，分析结果较为稳定（表3）。对存在异质性的影响因素，通过逐一排除单个研究的方法探讨异质性的来源，结果显示剔除个别研究后，异质性均减小，剔除前后相比，各影响因素的可信区间较小，结果较为稳定（表4）。

表3 我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的敏感性分析结果Table 3 Sensitivity analysis of the effects of associated factors on osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

表4 我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的排除分析结果Table 4 Exclusion analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.5 发表偏倚 采用Egger's检验对提及文献数量≥5篇的影响因素（包括年龄、绝经年限、糖尿病病程、BMI、血清钙、血肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白）进行发表偏倚检验，结果显示不存在发表偏倚，见表5。以绝经年限为例，绝经年限对骨质疏松影响的Egger's发表偏倚分析结果见图2。

表5 我国绝经后2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的发表偏倚分析Table 5 Analysis of publication bias in studies about associated factors for osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

图2 我国绝经后2型糖尿病患者绝经年限对骨质疏松影响的Egger's发表偏倚Figure 2 Egger's test detecting the publication bias in studies about the effect of years of postmenopause on osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

3 讨论

有研究结果显示，预计到2030年全球2型糖尿病患者可达439亿［31］，其中1/2～2/3的患者伴有BMD降低［32］，近1/2的患者合并骨质疏松［33］。女性绝经后由于卵巢功能衰弱，激素水平紊乱，使得雌激素分泌减少，进而骨脆性增加。有研究表明，骨转换受到体内雌激素和高血糖状态的影响［34］，糖尿病患者绝经后在这两种因素的共同作用下，导致骨转换加快，骨量丢失［35］。因此，应重视绝经后2型糖尿病患者的骨质量，做到“早发现、早预防、早治疗”。

本研究发现8个因素是绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素，分别为：年龄、绝经年限、糖尿病病程、BMI、血清钙、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素。敏感性分析结果显示，除血肌酐外，其余结果均稳定、可靠，原因可能是纳入文献对血肌酐的测量方法不同，一定程度上影响了结果。对于存在异质性的影响因素，逐一剔除单个文献来探讨异质性来源，剔除前后比较，可信区间较小，结果稳定且未发生明显改变。

（1）年龄是绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素，这与蒋兰兰等［36］的研究结果一致。随着年龄的增长，BMD越低，发生骨质疏松的风险越大。但蒋兰兰等［36］的研究结果还显示，年龄越大，BMD的下降越相对平缓，这可能与老年糖尿病患者腰椎骨质增生及周围组织异常钙化有关。因此，年龄越大、BMD越低的结果还需进一步研究证实。临床上应关注老年人对自身健康管理的认知，及早对其开展相关健康教育。（2）绝经年限是2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素，与伍海艳等［37］的研究结果一致。女性绝经后，卵巢功能开始逐渐衰退，体内激素水平紊乱，雌激素代谢水平逐渐下降，打破了雌激素和雄激素的平衡状态。由于雌激素随着绝经年限的增长而降低，骨吸收速度远大于骨生成速度，进而对骨骼的生长发育造成影响，使骨量丢失，骨质破坏，发生骨质疏松。（3）糖尿病病程是绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素，可能原因为：持续性高血糖状态造成渗透性利尿，尿液的排出导致机体丢失大量钙，血钙水平降低。因此，糖尿病病程越长，对机体的骨代谢和钙代谢的影响越大，骨质疏松发生率越高。（4）低BMI是2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素，这与ZHOU等［38］和RAŠKA等［39］的研究结果一致。有研究表明，低BMI是骨质疏松发生的危险因素［40］，高BMI对骨量有保护作用，可能是因为肥胖者承受骨的机械负荷较大，体质量直接作用于骨骼系统，对骨的形成进行刺激，从而促进骨形成、减少骨吸收、增加骨强度和BMD值。但是对2型糖尿病患者而言，肥胖不利于病情控制，易增加各系统并发症的发生风险。因此，对于绝经后2型糖尿病患者，不能盲目靠增加体质量来减缓骨质疏松的进程，但对于BMI较低者而言，可考虑适当增加体质量。（5）随着年龄的增长，患者可有不同程度的骨量减少及钙缺乏现象，而绝经后2型糖尿病患者在雌激素分泌减少和糖代谢的作用下，发生骨质疏松的风险更大。加之机体高血糖渗透性利尿，大量钙离子、磷离子从尿液中流失，同时甲状旁腺需要分泌更多的甲状腺素，致骨钙动员流入血液，促进肾小管对磷酸盐的排泄和对钙离子的重吸收，使钙离子、磷离子水平进一步下降［41］。（6）空腹血糖和糖化血红蛋白是反映血糖控制情况的指标，高血糖通过氧化应激、糖基化终末产物形成、蛋白激酶C活化等多种途径诱导成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞分化，最终致成骨细胞功能下降，引发骨质疏松［42］。LU等［43］通过对糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的实验研究发现，在高糖环境下，成骨细胞的增殖和分化能力下降，骨形成减少。因此，应有效控制血糖水平，引导患者定期复查血糖和糖化血红蛋白，及时采取措施调整。（7）当胰岛素缺乏时，骨钙素合成分泌减少，使骨矿化的速度减慢、骨形成减少，导致骨量丢失、骨吸收增强。

本研究发现，血肌酐、血清磷、碱性磷酸酶对2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响无统计学意义，这与王志全等［44］的研究结果一致。但本研究的研究对象和王志全等［44］的研究不同，所以尚无法证实血肌酐、血清磷、碱性磷酸酶对骨质量的影响，未来需大规模、大样本的临床研究进行论证。

本研究的局限性在于：（1）对于部分影响因素，纳入的文献数量较少，未进行发表偏倚分析，且未纳入相关灰色文献，有存在发表偏倚的可能性；（2）由于纳入文献涉及的影响因素不同，导致部分影响因素的文献数量较少，如仅2篇文献报道了空腹胰岛素对绝经后2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响，故研究结论有待进一步临床研究的论证；（3）纳入文献对雌二醇的报道较少，故未进行合并分析。期待今后有关于绝经后2型糖尿病患者的前瞻性、大样本、多中心流行病学研究。

综上所述，对于绝经后2型糖尿病患者：年龄、绝经年限、糖尿病病程等为不可调控因素，应加强患者的自我管理意识，提早预防，延缓骨质疏松的进程；同时，也要控制空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血清钙和BMI，科学、合理饮食，适当补充钙剂和雌激素，降低骨质疏松的发生率。

作者贡献：嵇星辰、王明欣负责论文的整体构思和设计，并对论文进行修订；嵇星辰、王明欣、陈少华负责数据收集与整理；嵇星辰、王明欣、高改负责统计学处理、结果的分析与解释；吴小婉负责文章质量控制和审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。