绝经后高血压危险因素的Meta分析

刘霜雪，李琰华，张港玮，赵琳

据估算，2010年全球约有31.1%的成年人患有高血压，总计13.9亿人，高血压现已成为世界范围内心血管疾病和各地人群过早死亡的主要原因［1］。全球范围内高血压的流行和控制存在巨大差距［2］。一项国际人口健康调查报告结果显示，绝经后女性的高血压患病率高于老年男性［3］。高血压危险因素可防可控，因此实施创新、成本效益高和可持续性的高血压预防和控制计划应该是全球公共卫生的优先事项。目前，有关绝经后高血压发病的相关因素、病理机制及诊疗方案等仍处于探讨之中，由于受到研究设计方案、样本量、人群特征、资源不足等因素的影响，其危险因素的研究结果尚未得到统一结论，且缺乏综合全面的报道。因此，本研究采用Meta分析法对绝经后女性的高血压危险因素进行系统评价，旨在为绝经后高血压的早期预防和基层管理提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 于2022年1—5月，计算机全面检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EmBase、the Cochrane Library、Web of Science数据库，以“主题词+自由词”的形式检索关于绝经后高血压危险因素的队列研究和病例对照研究，无语种限定。检索时限为建库至2022-05-20。另外，对网站ClinicalTrials.gov进行人工检索，并通过引文检索的方法人工收集相关研究。中文主题词：绝经后期、高血压、危险因素。英文主题词：Postmenopause、Hypertension、Risk Factors。以PubMed为例，具体检索策略请扫描本文二维码获取。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象，绝经后女性，包括自然绝经（生理性绝经1年后，即闭经至少12个月以上的永久停止月经）和手术绝经（双侧卵巢切除）；（2）研究类型，队列研究、病例对照研究；（3）暴露因素，可能导致女性绝经后发生高血压事件的危险因素；（4）结局指标，符合高血压诊断标准，即收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg或目前服用降压药物治疗；（5）研究数据，相对危险度（relative risk，RR）、风险比（hazard ratio，HR）或优势比（odds ratio，OR）和相应的95%置信区间（confidence interval，CI）。排除标准：（1）数据无法提取或利用的文献；（2）重复发表的文献、综述、会议文献或社论等；（3）研究对象或结局指标定义不明确的文献。

1.3 文献筛选与数据提取 所有检索到的文献都被导入EndNote X9，使用EndNote X9中“查找重复项”自动去重。文献筛选和数据提取工作由2名研究员独立完成，工作过程中严格按照事先制定的纳入和排除标准进行逐层、有序的筛选。然后使用Excel表格进行数据提取，数据提取表的内容包括：作者、发表年份、国家、研究类型、人群特征、样本量、危险因素、RR/HR及其95%CI或OR及其95%CI、是否校正混杂因素。若数据不完整则主动联系作者获取原始数据，若作者无法提供所需数据则排除此文献。两项任务均独立完成之后进行汇总、交换审核，如意见不一致请第三方仲裁。

1.4 纳入文献的偏倚风险评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［4］对所提取的队列及病例对照研究进行偏倚风险评估。NOS针对这两类研究分别有2张独立量表，均包含3方面内容：研究人群选择（4分）、组间可比性（2分）和暴露（3分）。评价过程由2名研究员独立进行，之后交换审核意见，如意见不一致请第三方仲裁，最终将得分≥6分（高质量）的文献纳入分析研究。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对所提取的研究数据进行统计分析。若纳入研究已校正混杂因素则提取的效应指标为调整最多混杂因素后的效应量；若纳入研究未校正混杂因素，则提取原始效应量作为研究数据。当效应指标为HR值时，将其直接与RR值等同后进行后续分析；当效应指标为OR值时，不进行额外处理。若所纳入的同一研究中对单一危险因素进行分层分析，且仅报告了每一组的效应指标，则使用固定效应模型［5］将分层数据合并成一个总效应指标，然后再与其他文献的研究数据进行综合分析。具体方法为采用通用逆方差法，即将纳入研究中所报告的RR/OR值和其95%CI进行自然对数变换，并使用RevMan 5.3软件中“Calculator”工具计算对数RR/OR值的标准误差（SE）。结合Q检验（检验水准α=0.1）和I2检验对研究间的异质性进行量化，若P＞0.1且I2＜50%，则研究间具有同质性，选用固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%，则研究间存在异质性，选用随机效应模型。采用逐篇排除文献法对所有危险因素进行敏感性分析，以评估结果的稳定性和可靠性，对单个危险因素纳入研究数≥10篇的采用漏斗图进行偏倚评价报告。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 PubMed数据库检索策略Table 1 Strategy used for searching studies in PubMed

2 结果

2.1 文献检索结果 全面检索数据库后共获得1 200篇文献，经过去重、逐层筛选，最终纳入10篇文献进行Meta分析，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Literature screening and enrollment

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果 纳入的10篇文献中，5篇为队列研究［6-10］，5篇为病例对照研究［11-15］，共涉及16个危险因素，总样本量为34 864，且均为高质量文献（表2）。其中2篇文献［13-14］在研究过程中将研究对象按照种族分为白种人和黑种人分别进行病例对照研究，因此这2篇文献在进行Meta分析时各自被视为2项研究，故10篇文献共包含12项研究。

表2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果Table 2 Basic characteristics and risk-of-bias assessment of included studies

2.3 Meta分析结果 Meta分析结果显示，高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、脂联素、年龄、体质指数（BMI）、胆固醇、三酰甘油、绝经年龄、糖尿病史与女性发生绝经后高血压的风险有关（P＜0.05）。其中，高hs-CRP、高龄、高BMI、高胆固醇、高三酰甘油、患有糖尿病是发生绝经后高血压的危险因素，较高水平的脂联素和绝经年龄较迟是发生绝经后高血压的保护因素（P＜0.05），见表3。以脂联素、BMI为例，二者对绝经后高血压发生影响的森林图见图 2～3。

图2 脂联素水平对绝经后高血压发生的影响Figure 2 Correlation between adiponectin and postmenopausal hypertension

表3 绝经后高血压危险因素的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis of risk factors for postmenopausal hypertension

2.4 敏感性分析 采用逐篇排除文献法对危险因素的合并效应量逐一进行敏感性分析，结果显示，在排除对总体效应量造成显著异质性的研究后白介素-6（IL-6）、当前饮酒史、当前吸烟史这3个危险因素的结果发生实质性改变，表明这3个因素的结论不稳健；而其余危险因素在逐篇排除所有文献后其总体效应量未见明显改变，表明其余危险因素的结论具有稳健性。

2.5 报告偏倚 涉及的16个危险因素因各自纳入的文献数量过少，进行偏倚分析无意义，故本次研究不报告偏倚分析。

图3 BMI对绝经后高血压发生的影响Figure 3 Correlation between BMI and postmenopausal hypertension

3 讨论

3.1 血清生物标记物与绝经后高血压的关系 Meta分析结果显示，高hs-CRP、高胆固醇、高三酰甘油是绝经后女性发生高血压的危险因素，而较高水平的脂联素是绝经后发生高血压的保护因素。内皮功能障碍导致的血管舒缩反应降低是公认的高血压的病理生理学特征，而导致内皮功能障碍的因素较多［16］。有研究表明，高水平的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）可通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）-内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）信号通路诱导内皮功能障碍和高血压的发生［17］。而脂联素是一种由脂肪组织分泌、具有抗炎特性的蛋白质，可通过改善内皮功能障碍、增加一氧化氮（nitric oxide，NO）产生、增加抗炎巨噬细胞表型和抑制交感神经系统活动来调节血压［18］。一项队列研究同样证明较高的脂联素水平与较低的高血压发病风险相关〔RR（95%CI）=0.81（0.68，0.96）〕［19］。同时，多项研究结果显示，循环系统中hs-CRP与脂联素含量呈负相关［6，19］，这也间接验证了这两者的特性，说明炎症在驱动高血压事件中具有潜在作用。另外，高胆固醇血症不仅可以降低NO的生物利用度，从而降低血管的舒张能力，还可刺激血浆和组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，增加血管紧张素Ⅱ的合成，导致血压升高［20-21］。当前尚没有明确机制解释高三酰甘油与高血压之间的关系，但一项西班牙队列研究同样发现高三酰甘油是高血压发病的危险因素［22］，这与本研究结果一致。提示全科医生可以将监测全身慢性低度炎性指标和控制血脂水平作为预防女性绝经后高血压事件发生的健康管理的关键一环。

3.2 人口学特征与绝经后高血压的关系 Meta分析结果显示，高龄、高BMI是绝经后女性发生高血压的危险因素，而绝经年龄较迟是绝经后发生高血压的保护因素。女性步入中老年之后，机体功能最明显的变化表现在卵巢功能的衰退，绝经后雌激素水平大幅下降导致雌激素对血管的保护作用降低。已有研究发现，在女性群体中，与年龄相关的内皮功能下降仅在绝经后才明显［23］，这可能是因为围绝经期早期阶段的雌激素水平还能发挥一定程度的内皮保护作用，而围绝经期晚期至绝经后，随着卵巢功能的衰退和雌激素缺乏时间的延长，内皮功能迅速恶化，导致血压升高。另外，BMI是反映全身脂肪总量和是否肥胖的指标之一，本研究的敏感性分析结果表明剔除因统计学方法不同而造成较大异质性的研究后，其总效应量未出现明显改变，提示研究结果具有稳健性，表明脂肪组织引起的超重或肥胖是绝经后高血压的危险因素。瘦素是由脂肪组织分泌、参与血压控制的产物之一，有多项研究报告血浆瘦素水平可作为高血压发病的预测因子，在调整年龄的模型中，基线瘦素浓度每增加1个单位，绝经后女性患高血压的风险增加55%［6，24］。肥胖可通过交感神经系统、肾脏和肾上腺功能、内皮细胞、脂肪因子和胰岛素抵抗等多种途径影响血压［25］。除遗传因素外，高BMI往往与饮食习惯、生活方式等密切相关，全科医生针对此类人群提供预防保健工作时，应更加注重对其进行健康生活的宣教，帮助绝经后女性养成良好的生活习惯。

3.3 合并疾病与绝经后高血压的关系 Meta分析结果显示，患有糖尿病是绝经后女性发生高血压的危险因素。糖尿病和高血压是常见的合并症，NING等［26］从代谢组学方面解释糖尿病在高血压发病中的作用机制，指出高血压与糖尿病可能共享潜在的代谢途径，氨基酸、脂类代谢物、肉碱、胆汁酸等相关代谢物可导致胰岛素抵抗、组织炎症增加、活性氧产生、内皮功能障碍、RAAS上调、交感神经系统激活和能量代谢改变。PETRIE等［27］从易患这两种疾病的血管机制出发，指出引起糖尿病微血管和大血管并发症的氧化应激、炎症和纤维化，也可导致高血压的血管重塑和功能障碍。另外，一项前瞻性队列研究发现空腹血糖高于正常范围是女性发生高血压的独立危险因素［28］。提示在慢性病的管理过程中，全科医生可采取促进血管健康的针对性策略，如对糖尿病患者使用一些可能具有血管保护潜力的新药物，以降低高血压的发病率。

3.4 尚不确定是否与绝经后女性发生高血压相关的因素 本研究的Meta分析结果尚不能确定IL-6、当前饮酒史、当前吸烟史与绝经后女性发生高血压的相关性，其敏感性分析结果提示结论不稳健，可能与纳入的研究太少有关，今后还需要基于更多相关的研究和资料对结论进行补充和完善。

3.5 与绝经后高血压发生无关的因素 Meta分析结果显示，日常活动量、受教育程度、初潮年龄、高血压家族史、心血管疾病史对绝经后高血压的发生无影响。目前已有研究证明抗阻训练［29］、有氧训练［30］及两者联合训练［31］等多种形式的运动训练均可改善绝经后女性的高血压情况。但LOAIZA-BETANCUR等［32］针对运动训练对围绝经期和绝经后女性血压影响进行的Meta分析，发现联合训练能起到明显的降压效果，单独有氧训练不能改善此类人群的血压情况。因此该方面的研究尚未得出统一结论。本研究仅纳入了日常活动的能量消耗指标，与其他研究中的抗阻训练、有氧训练等多种运动形式存在一定的差异，虽然本研究的Meta分析结果显示日常活动量对绝经后高血压的发生无影响，但由于纳入研究数量少，此结论仍待商榷，未来仍需关注各类体力活动的形式、耗能量、强度等多个方面对血压的影响。尽管既往有大量证据表明较高的教育水平是高血压的保护因素［8，33］，但 ZAMBRANA 等［9］在队列研究中发现，受教育程度与基线时高血压的患病率成反比，与随访时间内绝经后高血压的发病率成正比。这表明接受高等教育者虽然能够掌握更多的自我保健知识和拥有更好的医疗资源，有利于维护自身健康，但是其所承受的工作强度、竞争压力等往往比低学历者更大，这也可能会导致不利的健康状况。因此，目前尚不能确定受教育程度是否为绝经后高血压发生的独立危险因素，仍需要在未来进行大样本、随访时间更长的研究来明确两者之间的关系。有研究表明，初潮年龄与高血压患病率呈负相关，其主要通过BMI、肥胖等因素介导［7］。本研究结果与先前研究不一致，可能与纳入研究数量过少有关，两者关系仍待进一步验证。另外，本文所纳入的研究均表明高血压家族史和心血管疾病史是绝经后高血压的危险因素，但由于各自纳入文献数量仅2篇，无法通过逐篇排除文献法进行敏感性分析，且异质性检验结果提示研究间存在较大异质性，可能与研究类型不一致、种族人群不同等多种因素有关，因而结论不可靠，今后仍需进行更多大规模的队列研究去检验两者对绝经后高血压的影响。

3.6 本研究的局限性和展望 （1）本研究符合纳入和排除标准的文献数量较少，涉及每个危险因素相关的研究数量少，无法进行偏倚分析，可能存在发表偏倚；（2）本研究所纳入的绝大多数文献进行了混杂因素的校正，仅辛佳蔚等［12］未校正混杂因素，但每项研究的混杂因素校正策略不同，故研究结果需待进一步论证；（3）在未来需进一步进行大规模、多中心、前瞻性相关队列研究。

综上所述，高hs-CRP、高龄、高BMI、高胆固醇、高三酰甘油、患有糖尿病是发生绝经后高血压的危险因素，较高水平的脂联素和绝经年龄较迟是发生绝经后高血压的保护因素，未来可在针对绝经后女性的预防保健工作中将此结果作为参考依据制定健康保健工作的重点。

作者贡献：刘霜雪提出概念，负责文献资料的收集和整理、文章构思与写作、统计分析；张港玮、赵琳负责文献筛选、数据提取；刘霜雪、李琰华负责评估方案的可行性、整体文章质量的把控；李琰华对整个过程进行监督管理。

本文无利益冲突。