国内外患者报告结局的应用现状与研究进展

史钊 ，窦蕾 ，李顺平 ，4*

临床结局评估（clinical outcomes assessment，COA）是对患者的感受、功能状况等进行评估，主要包括患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）、医生报告结局（clinician-reported outcome，ClinRO）、观察者报告结局（observer-reported outcome，ObsRO）和表现结局（performance outcome，PerfO）4种类型［1］。随着个体化医学模式的发展和以患者为中心医疗理念的推动，患者在卫生决策中的地位和作用愈发凸显，PRO日益受到重视。PRO为直接来自患者报告的自身健康状况、功能状态及治疗感受等方面的信息，不包括医护人员及其他人员的解释［2］。PRO报告的主要内容包括患者的症状、功能状态、健康相关生命质量（health-related quality of life，HRQoL）、健康行为、健康偏好、治疗满意度和医患沟通情况等，可通过定性访谈、自评量表、患者日常生活日志等方式进行收集［3-4］。近年来，PRO已被广泛应用于临床效果评估、药品审评审批、卫生技术评估等领域［5-7］。目前国内已有PRO的相关介绍与综述研究［3-4，8-9］，但仍缺乏对PRO应用现状及发展趋势的系统总结与全面梳理。本研究旨在全面梳理国内外PRO的前沿进展与发展趋势，以期为国内PRO的研究与应用提供参考与借鉴。

1 PRO的国际应用经验及研究进展

1.1 PRO的国际应用现状

1.1.1 药品审评审批与药械监管 20世纪80年代，PRO作为终点指标开始被应用于药物临床试验［10-11］。2005年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）推荐在药品评价中使用有关HRQoL的指标［12］。2006年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）出台《关于PRO应用于新药研发和疗效评价的指南草案》［13］，经过3年公开征求意见，于2009年正式发布，该指南明确规定在临床疗效评价与药物试验报告中应包含患者自我报告的健康结果指标［2］。该指南将PRO纳入药品审评审批与监管政策，该事件在PRO发展史上具有“里程碑”意义。2008年，EMA发布生物指标的专业资格审核项目，以审批临床试验重点结局，其用到的健康结果测量工具包括现存和新开发的量表［11，14］。2011年，用于治疗骨髓纤维化的新药芦可替尼（Ruxolitinib）上市前临床研究使用PRO数据作为次要结局指标，在美国获批上市，成为首个使用PRO相关数据作为疗效评价证据获批的抗肿瘤新药［15-16］。目前PRO在全球药品审评审批等领域得到广泛应用，2016—2020年FDA审评审批通过的药品中，约26%的药品疗效评价指标包括PRO内容［17］，2008—2012年EMA审评审批通过的药品中，药品疗效评价包含PRO测量内容的比例达到46%［18］。

2016年以来，美国先后发布《21世纪治愈法案》和《以患者为中心的药物研发指南》等系列文件［1］，致力于推动收集患者体验数据及相关信息，并将其应用于药物研发与审评审批，进而促进药品和医疗器械的价值评估，最大限度地发挥患者报告数据在监管决策中的作用。同时，美国FDA启动COA工具资格认定工作，截至2022年8月，FDA认定的COA测量工具均为PRO工具，涉及慢性心力衰竭、重度抑郁症、肠易激综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病伴急性细菌性慢性支气管炎、非小细胞肺癌等疾病［10，19］。

1.1.2 医疗服务质量评价 目前，PRO还被应用于临床治疗效果评估与医疗服务质量评价。以英国为例，英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）将PRO纳入结局框架，作为医疗机构年度质量测算项目之一，即收集接受髋关节置换术、膝关节置换术、腹股沟疝手术、静脉曲张手术等患者的PRO数据，用于评估医疗机构的医疗服务质量［4，20］。

1.1.3 卫生技术评估与药物经济学评价 卫生技术评估（health technology assessment，HTA）逐渐成为卫生决策的重要工具。英国国家卫生与保健卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美国FDA等机构将患者偏好信息（patient preference information，PPI）分别纳入卫生技术综合评价体系和药品审评审批，确保决策尽可能符合患者喜好与需求［21-22］。目前，患者健康偏好信息已被应用于药物研发与临床技术路径开发，用于指导临床试验选择合适的结局终点，为监管机构提供利益风险评估信息，为卫生技术评估机构提供报销决策等信息，进而为政府部门全面决策提供附加参考信息［21-22］。

健康效用值（health state utility，HSU）能反映患者对某种健康状态的偏好程度，是PRO测量的重要内容之一，已被广泛应用于各国卫生技术评估与药物经济学评价的实践［6，23］。多属性健康效用量表（Multi-attribute Utility Instrument，MAUI）被广泛应用于HSU的测量［24］。截至2020年，全球已有35个国家和地区的药物经济学指南对 MAUI进行重点推荐［23，25］。

1.2 PRO的国际研究进展

1.2.1 PRO测量系统逐渐完善并应用于临床与护理实践为了提高PRO测量的科学性和系统性，促进PRO应用场景的灵活性和多元化，PRO测量系统快速发展并得到广泛应用。2004年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）联合斯坦福大学、杜克大学、华盛顿大学等六大研究组织和西北大学数据协调中心等机构，运用项目反应理论和计算机辅助测试（Computer Adaptive Test，CAT）研制患者报告结局信息系统（Patient-reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS），收集患者自我报告的生理、心理和社会等方面信息，并将其作为临床治疗效果评估的结局指标［26-27］。2018年，DEWITT等［28］构建了基于美国人群偏好的PROMIS健康效用积分体系（PROMISPreference，PROPr），为健康效用测量提供了新选择。

1.2.2 国际健康效用测量工具研制取得新进展 目前在健康效用测量领域，五维健康量表（EQ-5D）、六维健康调查简表（SF-6D）等普适性健康效用量表已被广泛应用于临床效果评估与卫生经济学评价等［6，23］。2017年，英国谢菲尔德大学联合澳大利亚、中国等成立了国际化的研究团队，通过拓展健康测量的内涵，将HRQoL与幸福感测量相结合，2022年研制出EQ-HWB（EQ Health and Wellbeing）量表［29-31］这一国际化、跨文化比较的健康测量新工具。

1.2.3 儿童和青少年健康测量工具不断优化与发展 由于儿童和青少年处于快速生长发育阶段，儿童和青少年的健康测量一直是PRO研究的热点。儿童生存质量测定量表体系（PedsQLTM）等普适性HRQoL量表及儿童九维健康效用量表（CHU9D）、儿童及青少年版五维健康量表（EQ-5D-Y）等普适性健康效用量表在儿童和青少年健康测量中得到了广泛应用［32-33］，EQ-5D-Y积分体系的逐步建立［34-37］，更是为儿童和青少年人群的卫生经济学评价提供了合适的选择。

1.2.4 PRO测量工具的质量评价逐渐完善并得到广泛应用 由于PRO测量工具种类繁杂且质量不一，PRO测量工具的质量评价与选择越来越受到重视。为科学规范地开发和选择PRO测量工具，20世纪90年代以来研究者相继研发了医疗结局信托科学咨询委员会标准（MOT-SAC）、患者报告结局测量评估（EMPRO）、选择健康测量工具的统一标准（COSMIN）等多个应用较为广泛的PRO测量工具评价标准［38］，其中COSMIN是目前国际上应用最为广泛、认可度最高的质量评价标准［39-41］。

2 PRO的国内应用现状及研究进展

2.1 PRO相关的国内政策与实践

2.1.1 真实世界研究与药品审评审批 2020年和2021年，国家药品监督管理局分别发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，将PRO作为十大真实世界数据常见来源之一［42-43］。2021年，国家药品监督管理局药品审评中心相继发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》［44］和《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》［45］，鼓励在罕见病、抗肿瘤等药物研发中应用PRO，以反映药物对患者生命质量、体验的改善及其临床价值，并鼓励将PRO作为主要终点的重要支持性数据。2022年1月，国家药品监督管理局药品审评中心正式发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，将PRO作为我国药品审评审批的重要指标之一［46］，这是国内首次专门出台PRO应用指导原则，对我国PRO研究与应用具有“里程碑”意义。

2022年8月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》等3个临床试验相关的指导原则［47-49］，该系列指导原则从临床试验的设计到实施都紧密围绕以患者为中心的药物研发原则，倡导以患者需求为出发点，将有意义的患者体验数据纳入临床试验，从而更好地凸显药品的临床价值。2010—2020年我国开展的干预性临床试验中，29.7%将PRO作为主要或次要结局指标［50］。由此可见，PRO已成为我国药品监管决策与价值评估的重要支撑。

2.1.2 国家医保药品目录动态调整 2018年国家医疗保障局成立以来，药物经济学评价已成为国家医保药品目录准入决策的关键证据［51］。成本-效用分析是药物经济学评价的主要方法，HSU是成本-效用分析的基础和关键，同时也是直接影响卫生决策的重要参数。《中国药物经济学评价指南（2020版）》推荐优先使用三水平五维健康量表（EQ-5D-3L）、五水平五维健康量表（EQ-5D-5L）和六维健康调查简表（SF-6D）等普适性健康效用量表［25］。

2.1.3 药品临床综合评价 2021年国家卫生健康委正式发布《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》，旨在对药物安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等维度进行全面分析与综合研判，为完善国家药物政策、保障临床基本用药供应与合理使用提供循证证据和专业性卫生技术评估支撑［52］。其中，有效性评价的核心指标主要包括生存时长和生命质量两大类，生命质量相关指标中包含HRQoL和HSU。由此可见，PRO已成为我国药品临床综合评价中健康收益的重要指标，为药品临床价值评价提供了崭新视角。

2.2 PRO的国内研究新进展

2.2.1 将国际成熟PRO测量工具引入国内及本土化PRO测量工具研制 我国学者积极引进并汉化国际上成熟的PRO量表，国际上广泛应用的欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）开发的癌症患者生命质量测定量表体系（EORTC QLQ-C30）［53］、糖尿病患者生命质量量表（DQOL）［54］、成人可行能力生命质量量表（ICECAP-A）［55-56］、六维健康调查简表第二版（SF-6Dv2）［57］等已被引入国内。同时国内学者也在积极研制本土化测量工具，近年来我国自主研制了癌症患者［58-59］和慢性病患者［60］生命质量系列测定量表、乙肝患者生命质量量表［61］等，以及多个具有中医药特色的PRO测量工具［62］。山东大学等研究团队正在研制中国不孕不育患者HRQoL量表，在国家人口发展战略与中西方生育观念差异的背景下，探索开发中国不孕不育患者的本土化健康测量工具［63］。

2.2.2 基于中国人群的健康效用积分体系构建与健康效用测量工具研制 目前国内正在积极开展HSU本土化的测量研究，自2014年以来相继建立了EQ-5D-3L［64-66］、EQ-5D-5L［67］、SF-6Dv2［68］、CHU9D［69］等普适性健康效用量表，基于中国人群的效用积分体系，为药物经济学模型提供了本土化的健康效用积分体系。2019年，国家卫生健康委卫生发展研究中心联合加拿大麦克马斯特大学、天津大学等组建了中国健康结果测量联盟，现已启动基于中国人群和中华社会文化背景的健康结果测量研究，开始进行中国人群普适性健康效用量表、心血管患者等疾病特异性健康效用量表的研制与开发［70］。2022年，北京中医药大学等研究团队基于中医理论和中医健康观开发了中医生命质量评价量表（CQ-11D），并且采用伴有生存时间的离散选择实验（DCETTO）的方法构建了基于中国人群的健康效用积分体系，为我国中医药领域的经济学评价提供了本土化的健康效用测量工具［71-72］。

2.2.3 国内PRO相关的学术组织和科研机构相继成立

近年来国内PRO研究相关的学术机构与学术组织也相继成立：2019年复旦大学患者报告结局测量系统国际联盟中国中心成立，该中心围绕PROMIS中文版翻译、临床应用与实践等开展系列研究［73］；2020年山东大学健康偏好研究中心成立，作为全国首家健康偏好研究领域的校级科研平台，该中心致力于PRO测量及健康偏好的方法学与应用研究；2021年3月中华预防医学会健康测量与评价专业委员会成立，为全国健康结果测量研究者搭建了良好的学术平台，有助于开展高层次学术研讨与学术交流，也将促进健康结果测量的新理论、新技术和新方法的推广与应用。

3 我国PRO研究的发展趋势与展望

随着以患者为中心的药物研发、医疗卫生服务理念和实践的不断发展，以及国家各项卫生政策的积极倡导，我国PRO的研究与应用进入了快速发展的黄金阶段。但是PRO在我国卫生监管决策与临床实践等领域的应用仍处于起步阶段，未来在PRO研究与实践应用层面仍有较大的提升空间。

3.1 加强本土化PRO工具的研制与开发 目前我国已研制了部分PRO测量工具，但是国内量表仍相对较少，主要以翻译、汉化国外量表为主。由于中西方人群健康偏好与观念等存在明显差异［74-75］，所以一方面要积极引进部分国外成熟的量表，另一方面也要形成本土化的测量工具，同时要注重PRO工具的研制质量与规范性。此外，还要加强高质量本土化PRO数据收集，研究设计时要充分考虑患者的代表性，同时选择合适有效的PRO测量工具，并尽可能结合疾病的临床分期开展长期队列随访研究。

3.2 重视PRO与临床实践相结合 未来要加强PRO与临床实践的结合，目前国内正逐步开展相关探索。2022年1月，四川省肿瘤医院开展了PRO应用于肺癌患者术后临床症状管理的多中心随机对照试验［76］，研究发现基于PRO主动症状管理的模式可以有效减少患者并发症，降低就诊次数与诊疗费用。该研究为国内开拓性地基于PRO进行的围术期全程管理的研究，同时也是国内将PRO应用于临床实践的成功典范。未来应探索与尝试更多的路径与模式，尤其是针对癌症、精神疾病、罕见病等疾病人群。基于PRO的疾病症状评估与慢性病管理，可为临床与护理实践提供更多有效信息，也将弥补实验室生理生化等客观指标的不足，提高患者生命质量。

3.3 积极开展电子患者报告结局（electronic patient reported outcome，ePRO）的探索与尝试 随着数字化技术的成熟及新型冠状病毒感染疫情防控要求的不断变化，ePRO的应用将会逐渐普及，其在数据收集的高效性、实时性、灵活性和患者隐私保护等方面均具有明显优势［77］。2021年4月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》提到要加强ePRO应用，在临床实践中应将PRO与电子病历系统对接并形成患者层面的完整数据流［43］。未来我国应逐步建立ePRO信息平台，开发智能手机、平板电脑、计算机等多种应用场景的ePRO数据收集平台。同时针对老年人或不同疾病人群，通过可穿戴医疗设备、医疗相关微型传感器等数字信息化驱动的实时数据采集系统的联合应用，提供多元化数据收集模式［78］。此外，ePRO在应用时需进行纸质PRO工具的电子化迁移及等效性检验，同时注重数据采集、存储、传输、读取权限等安全性和数据质量等问题，我国也应制定ePRO使用的相关行业标准或指南，从而提升数据收集的规范性和科学性［46，78］。

3.4 促进PRO研究学科间交叉及研究内容的深化 在学科发展上，流行病与卫生统计学、社会医学、中医学、药物经济学、临床医学、护理学等学科都在开展PRO的相关研究，但是各个学科研究较为独立、缺少交流，并且缺乏系统研究。今后应积极开展高水平的学术研讨，促进学科间的交流与融合。在研究内容上，目前我国PRO研究主要侧重生命质量的相关研究，缺少患者依从性、健康偏好、医患沟通、治疗满意度、患者功能状态评估等方面的研究，今后应围绕以患者为中心的服务模式，积极探索多视角、多领域的PRO研究，以更好地服务临床决策，提高医疗服务质量和患者满意度。

综上，在卫生决策中倾听患者声音和关注患者体验，既是尊重医学伦理原则的基本体现，也是提升医疗服务质量和患者满意度的必由之路。近年来我国出台了多项PRO相关政策，同时开展了广泛的实践与探索，药品监管部门、医保部门、卫生健康委等部门均从不同角度关注PRO的研究与应用。但是目前我国PRO研究与应用水平仍有待进一步提高，学术界、产业界、临床机构等应加强协作，促进PRO研究与应用的有机结合，更好地服务卫生决策；同时加强国际交流与合作，积极引进国际前沿理念与先进技术，促进我国PRO研究水平不断提升。

作者贡献：史钊、李顺平进行文章的构思与设计；史钊进行文献收集与整理；史钊、窦蕾、李顺平负责结果的分析与解释、论文撰写与修订；李顺平负责文章的可行性分析，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。