《将患者报告结局纳入临床研究的伦理考量：PRO伦理指南》解读

周慧 ，林颖 ，2，周国进 ，唐可京 ，元刚 ，姚弥

患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）是指完全由患者本人报告的疾病症状、健康状况或健康相关的生活质量［1］。在科学设计的基础上，严谨收集的PRO结果可作为临床决策、医疗成本效益分析和保险赔付的参考，也可作为指南撰写和卫生政策制定的依据［1-2］，其在临床研究/实践中的重要性已被业内广泛认可［3］。

虽然PRO是临床研究的重要组成部分，但有调查显示，研究方案中PRO的内容常缺失，研究报告中也常存在PRO结果披露不完整、未报告的问题［4］。药物临床试验、多中心临床试验研究方案中PRO背景和依据等内容的缺失可能导致合作各方不重视甚至忽略相关评估，并使相关培训内容的设置缺乏依据。如果研究人员无法向患者阐明收集PRO的理由和必要性，患者就不清楚完成相关评估的作用及重要性，可能导致其不配合、不规范填写问卷，以及评估数据缺失等现象的出现。低质量或不完整的PRO数据使得结果解释变得复杂，甚至结果与预期目标相悖，这种情况下研究团队倾向不展示PRO的结果，最终造成资源浪费［5］。由此可见，将PRO全流程设计得更加合理，保障其结果的可靠性和有效性是恪守科研伦理的重要体现。不必要的频繁使用PRO会使得患者产生厌烦的情绪，增加患者相关量表填写负担；过多的评估条目也会让患者出现随意作答的情况，从而使得数据无法反映患者真实的想法。因而通过伦理审查和考量，一方面可以保障患者的权益和利益，另一方面也有益于提高评估数据的真实性和有效性［6-7］。

伦理问题的考量应基于既定的原则、理论和价值观，同时也要兼顾个人和社会的利益［6］。2018年颁布的《临床试验方案纳入患者报告结局的指南-扩展声明》（简称SPIRIT-PRO指南）［8-9］专门就规范撰写研究方案中PRO相关内容给出推荐意见，但对PRO伦理层面的关注度有限。因此，有必要制定PRO的伦理指南/共识来解决和强调这一问题。开发《将患者报告结局纳入临床研究的伦理考量：PRO伦理指南》（简称PRO伦理指南）［10］的目的在于为伦理委员会从方案审查的立场提供指导，同时为研究人员在设计方案时规划清晰的伦理落脚点提供参考，从而保护受试者和研究者的权益。本文对PRO伦理指南进行解读，以期增强业内同行获取PRO伦理角度参考意见的便利度，提高研究者对于临床研究中PRO伦理问题的认知和重视程度。

1 PRO伦理指南建立的方法和流程

PRO伦理指南工作组在遵循提高健康研究质量和透明度网络联盟共识的基础上通过专家函询法开发了PRO伦理指南。PRO伦理指南工作组由11名国际专家、患者和公众组成，负责监管本指南开发的全流程。

PRO伦理指南工作组在检索与PRO伦理相关的文献并对其进行系统回顾分析的基础上，结合2018年颁布的SPIRIT-PRO指南［8］中相关条目的内容，遴选出23个初始推荐条目，并对其进行了第1轮专家函询（96名参会者）。在第2轮专家函询（85名参会者）和国际咨询会（25名参会者）后，最终确定了14个推荐条目（表1），14个推荐条目共同构成PRO伦理指南的主体。除此之外，PRO伦理指南还对各推荐条目做出了解释和说明。本文将对推荐条目进行有详有略的说明，以便研究者更好地理解和把握PRO伦理指南的精神。

表1 《将患者报告结局纳入临床研究的伦理考量：PRO伦理指南》的推荐条目及其说明Table 1 Recommended items in the Ethical Considerations for the Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Research（the PRO Ethics Guidelines）along with explanations

2 PRO伦理指南内容解读

2.1 引言部分：背景与基本原理 研究发现，有部分研究者并未在研究方案中明确使用PRO来具体研究何问题、评估的目的是什么，也没有说明这样做的理由和依据［4，11-12］。PRO伦理指南强调，在审查研究方案中背景与基本原理部分时，要关注“PRO具体研究问题是否明确？进行PRO评估的理由和原理是什么？”（推荐条目1）。明确定义PRO能够很好地帮助研究者在知情同意过程中向受试者解释完成PRO评估的原因，这有助于受试者对评估建立起信任感，促使其更好地配合完成评估，尤其是当评估内容涉及个人私密、敏感信息时［8］。除此之外，还要关注“PRO评估的目标或假设是否明确定义？”（推荐条目2）。这就意味着还需要进一步审查PRO评估的概念、方法、时间点和结果分析方法的选择是否科学［13］。随意的PRO设计会影响数据的报告质量。报告的数据无法使用不仅增加了受试者不必要的填写负担，浪费了受试者的时间和精力，还损害了其权益。

2.2 方法部分

2.2.1 受试者，干预，结果 PRO是由患者本人直接报告的一系列结果，因此对患者有阅读和理解能力上的要求。PRO伦理指南认为审查时需要关注“是否对参与PRO评估的受试者提出明确要求（如对其语言、读写能力的要求），并且对这些标准做出清楚的解释？”（推荐条目3）。虽然这一要求是不言而喻的，但从伦理上看需要对排除其他亚组的理由做出充分解释，以确保公正。

方法部分的审查重点在于“指定了哪些PRO概念/领域（如与健康相关的总体生活质量、核心条目、具体症状）和评估工具？如何明确和合理解释PRO分析的衡量标准（如从基线到终点的变化、最终值、事件发生时间）、主要时间点和相关的时间范围？”（推荐条目4）。如果可能的话，所选择的PRO工具应在目标人群中得到验证［14］。研究方案的制定者和伦理审查员应仔细考虑使用问卷的数量、问题的可接受度，以及参与者的负担水平［15］。理论上，PRO的应用应当以现有量表的使用指引为依据，以提高数据的质量并确保评分的标准化和一致性［8，16］。当考虑将一种PRO工具运用于新人群时，应向具有代表性的患者获取关于问题的适用性和适宜性的意见，由此确定这些问题是否与目标人群相关［16］。

确定评估工具后，“PRO评估的时间表是怎样的？PRO评估的内容和频率的相关信息是否在宣传册中得到较好的体现？”（推荐条目5）也是需要重点关注的内容。让受试者参与研究的第一步应当是向其明确展示完整的评估计划时间表，良好的知情同意过程应包括告知受试者其需要接受的评估的内容和要求并得到其同意和理解这一步骤。

PRO伦理指南还强调必须明确“当PRO作为主要研究终点时，样本量的确定依据是什么？”（推荐条目6）。样本量太小可能产生不确定的结果，甚至是无价值的数据；样本量过大则使更多的受试者面临填写、随访负担，平添无意义的成本。SPIRIT-PRO指南提出：如果PRO作为研究的主要结局，研究样本量的估算依据应为预试验结果；如果PRO是次要结局，那么样本量满足假设检验的要求即可；若PRO为探索性终点，则没有相应的要求。

2.2.2 数据收集、管理和分析 在开展伦理审查时，应注意方案中“提供了哪些关于数据收集计划的细节？包括允许的PRO管理模式（如通过纸质、电话、电子化、其他方式）和地点（如诊所、家庭、其他）？”（推荐条目7）。研究者要去了解并确认PRO数据的收集方式和地点，并在知情同意过程中告知潜在的受试者。理论上，由受试者选择完成方式会更加适宜，也利于提高PRO评估的应答率［17-18］。当收集到令人担忧的PRO结果，如抑郁、有自残或自杀风险，需进一步关注受试者的状态或对其治疗方案做出进一步调整［19］。反馈PRO结果后及时得到关注或干预是受试者权益和利益得到切实保障的生动体现，应在研究方案中阐明研究期间是否、为何及由何人监测PRO数据，并将与何人共享这些信息（明确是否会与患者的照护团队共享研究数据或信息，是否会被录入电子病历系统）［19］。因而PRO伦理指南建议，研究者应在研究方案中主动报告“在研究期间将怎样（如果有）对有关反应的PRO数据进行监查，并且如何告知临床有关受试者的个人情况？”（推荐条目8）。PRO伦理指南特别指出：（1）所有参与PRO预警管理的研究人员都应接受适当的培训；（2）是否向受试者提供其他支持途径（如24 h求助热线）也是设计研究方案时需要考虑的内容［20］。

PRO数据收集方案应适用于多样化的人群，这就意味着PRO数据收集计划要能够应对可能面临的各种阻力。例如：农村地区或经济水平欠发达地区可能存在网络信号差或电脑、智能手机普及率低等问题。PRO伦理指南提到了一项针对在50个癌症中心接受化疗的成年患者进行的临床试验［21］，该研究提供了接入互联网和未接入互联网两种选项以供受试者选择，接入互联网者通过互联网远程完成PRO评估，未接入互联网者通过电话完成PRO评估，其中有35%的受试者选择通过电话完成PRO评估，这说明，如果没有可替代的方式，该部分人群将无法被纳入此研究。因而推荐条目9强调，研究者应在研究方案中报告：“如何最大限度地减少和克服完成PRO评估的障碍（如管理模式、语言、文化需求、可接受性），以促进包容性？”

在设计PRO评估流程时，应当考虑填写负担的问题（推荐条目10：如何描述和解决受试者的可接受性和负担问题？）。受试者的填写负担可从PRO评估的频率、时间，以及受试者的认知水平、疾病严重程度、治疗毒性和读写能力等方面来考量［13］。研究者还应当考虑PRO工具是否存在内容重复和/或涉及敏感内容的问题。此外，问卷的长度、数量和研究终点的选择，以及研究团队的负担水平、信息传递方式和评估计划是否合理也会对收集的PRO数据的质量造成重要影响。虽然选择简短的问卷是减轻受试者负担、保障数据完整性的有效措施，但是伦理委员会也不应随意否决PRO数据收集计划，特别是当研究人员在选择PRO工具的过程中征求了具有代表性的目标人群的意见来证明评估负担是可接受的情况下。PRO伦理指南提出一个重要的观点——如果受试者充分了解PRO数据收集的价值和数据将被如何使用，其是有可能愿意完成冗长的问卷的［22］。就这一点来说，基于研究目标人群的意见选择问卷比较可靠，这与PRO伦理指南中推荐条目12（陪护人和/或公众的意见是如何被纳入PRO研究设计的？如果没有征求或采纳意见，如何解释合理性？）有一定的相通性，即在设计研究方案时应邀请患者和/或公众参与。这也是保证临床研究符合伦理要求的前提条件。患者基于自身生活经验为研究提供宝贵见解，有助于确保研究符合其需求和被其认可；而公众可从社会角度针对研究与患者需求的相关性提出更广泛的见解［23-24］。

在数据管理方面，PRO伦理指南中推荐条目11〔在受试者没有能力或无法自己报告PRO数据的背景下，要明确PRO问卷将如何被完成和管理（如代理报告）〕还谈到应当保护行为能力不足的受试者（如年幼的儿童和认知受损的成人）在临床研究中的利益。针对这类人群，PRO评估的目标或假设同样需要被明确定义，PRO评估的原理亦要清晰，并且其不应被毫无道理地排除在相关研究之外。在设计研究方案时，研究人员要考虑到这类人群可能存在代理报告（患者的代理人将自己设想成患者来完成报告）的需求，并要明确代理报告的适用范围。PRO伦理指南特别指出，研究者要认识到缺乏或丧失同意参与研究的能力并不总是等同于无法自主完成PRO评估（在得到或未得到帮助的情况下），应具体说明对此类受试者提供的适当支持。PRO数据缺失的问题〔推荐条目13：引入了哪些机制来减少PRO数据的缺失？如何向受试者解释这些措施（如通过应用程序提醒/通知、电话随访）？〕通常是由方法、运营、管理和患者等方面的因素综合造成的［25］。PRO数据缺失使结果的解释复杂化，增加了得出无效结论的风险，甚至可导致PRO结果不予披露［25-26］。虽然并非所有的PRO数据缺失问题都可以避免，但多种策略有助于减少此类问题的发生［17］。PRO伦理指南提出以下建议：（1）使用适合解决研究问题的最少数量的问卷；（2）建立标准化和文件化的PRO评估管理程序；（3）通过提供最新进展或建立奖励机制，教育或吸引受试者；（4）采取切实的质量保证措施（如监测完成率、提醒受试者即将接受或错过的评估）；（5）在每个中心指定专人负责PRO评估工作；（6）培训研究团队人员，以及提供其他管理模式（如提醒、通知和随访电话）。在研究方案中，应叙述采用何种措施来减少数据丢失［17，27］。

2.3 传播 公开PRO结果具有重要的现实意义。推荐条目14强调，伦理审查的要点还应包括“为公开PRO的结果，提出了哪些宣传计划（如为研究参与者和公众提供出版物和通俗易懂的摘要）？”。PRO伦理指南指出，PRO数据通常被主流或专业领域的出版物忽略［4］。PRO数据报告的缺失可能会使结果的解释不充分，阻碍研究成果向临床实践转化，从而导致药物、治疗手段难以惠及广大患者，甚至让医务人员在日常医疗活动中继续采取不正确的做法［27］。未披露PRO结果是对受试者时间、精力及贡献的不尊重。以通俗易懂的语言向患者、受试者和公众分享PRO结果的主要内容，并在共同决定治疗方案时给予患者权力，将有助于提高患者的自主权。因而PRO伦理指南建议，将PRO结果在研究的主报告中披露，或在次要出版文件中对其进行报告，并提供针对PRO数据的详细说明。

3 讨论

PRO伦理指南是基于多国专家意见达成的国际共识，提出了在设计和审查研究方案中PRO相关内容时需要考虑的伦理问题，同时强调了健全伦理设计、加强科学伦理设计的必要性。临床研究都需接受伦理审查，这是普遍共识，伦理审查的侧重点在于审查受试者的利益和权益是否被侵害。以往伦理委员会进行伦理审查时会将目光放在侵入性操作，以及随访补贴、赔付标准是否符合市场规律等方面［8］。虽然PRO评估中不存在这些传统问题（对受试者造成躯体伤害、侵入性操作，以及因返院随访耗费大量的时间、精力），但研究者却忽略了完成PRO评估对受试者而言本身就是一种负担。随意使用PRO会导致结果难以解释，甚至不予披露，这种不科学的做法不仅造成了资源浪费，也未遵循伦理规范。

PRO伦理指南强调，研究者应能对“为什么收集PRO”“使用PRO的依据”和“使用PRO来具体研究何问题”等问题做出非常明确的回答。由于PRO具有主观性较强的特点，在选定其作为结局指标之时就需要对自我统一性、组间同质性问题进行充分考量。一旦出现因笔误要修改原始数据的情况，可能会引来监察、核查人员的质疑，同时向其解释修改的原因亦较为困难。因而对于以注册上市为目的的临床试验，应当十分谨慎地考虑选用何种评估工具，如何设计和实施整个PRO评估的流程和计划，如何培训研究人员和指导受试者科学且规范地完成评估，这将有助于提高PRO数据的质量。PRO伦理指南开发的特点在于：以PRO为背景，充分参考了研究小组、伦理委员会、患者、受试者和公众的意见。因此不难看出，PRO伦理指南提出的要求是无法仅通过修改PRO评估的流程和计划就能达到的，而是需要对研究方案进行综合调整。

PRO伦理指南也存在一定的局限性。PRO伦理指南工作组是在检索与PRO伦理相关文献的基础上，结合2018年颁布的SPIRIT-PRO指南中相关条目的内容，遴选出23个初始推荐条目的，故无法排除还有一些与PRO伦理相关的重要内容未被列入其中的可能性。例如：随着越来越多的研究者采用电子化的方式收集PRO数据（尤其是委托第三方或服务平台协助开展数据采集工作），受试者个人信息被泄露的风险也越来越高。2021年我国新颁布实施的《中华人民共和国个人信息保护法》强调了在互联网“大数据”的时代下，要加强、重视对个人信息的保护。已有部分申办方针对个人信息可能被采集这一问题采取了单独进行知情同意这一措施。而PRO伦理指南并未针对此内容提供推荐意见。其次，在文献回顾部分，文献检索时限截至2020年3月。随着更多研究数据的披露，不排除会有新的伦理问题不断出现。中国的研究者也需要以动态的观点、审慎地审视PRO伦理指南推荐的各个条目。最后，某些推荐意见可能不适用于所有类型的试验，研究人员需要具体问题具体分析，而不能以一概全或仅刻板遵守。

PRO伦理指南为研究人员提供了一个参考框架，为研究人员在设计方案时规划清晰的伦理落脚点提供了参考，也使其在提交伦理审查申请前就能明确知晓如何应对将要面对的质疑。同时也为伦理委员会提供了一个便利的审查研究设计的工具，为专家在伦理审查会议上详细讨论相关要点提供了理论支撑。本文对PRO伦理指南进行解读，旨在为广大同行提供参考，并引起其对PRO相关伦理问题的重视。

作者贡献：周慧负责论文的撰写和修订，并对文章负责；林颖负责提出指导意见；周国进负责翻译指南；唐可京负责文章的审核；元刚、姚弥负责提出文章思路、指导文章撰写、论文修订，并确认了论文最终版，对文章负责。

本文无利益冲突。