围刺法联合加味芍药甘草汤治疗不宁腿综合征疗效及对患者睡眠周期性肢体运动指数和25-羟基维生素D的影响

李红敏，郭军会，陈元武，苏敬文

(1.河北省第八人民医院，河北 石家庄 050022；2.河北省人民医院康复科，河北 石家庄 050052)

不宁腿综合征(Restless legs syndrome，RLS)是一种常见的慢性神经系统感觉运动障碍性疾病，主要表现为静息状态下肢难以名状的不适感，如酸胀、麻木、拘谨、疼痛、冷热、蚁走等，夜间休息时出现或加重，使患者产生强烈活动下肢的欲望，活动后症状减轻甚至消失，但休息时可再次出现[1]。流行病学调查显示，RLS在一般人群中发病率为5%～15%，是常见的睡眠障碍原因之一，并且大部分患者存在不同程度的身体机能下降以及焦虑抑郁状态[2]。RLS的发病机制目前尚不明确，主要认为与遗传、铁缺乏、多巴胺功能异常、激素水平紊乱有关[3]。多巴胺制剂和镇静类药物是临床治疗RLS的常用手段，虽疗效显著但断药后易复发，且长期服用常引起恶心、呕吐、头痛、便秘等一系列不良反应，对患者造成极大困扰。近期研究发现，25-羟基维生素D(25-OH-VD)可以调节机体铁代谢和多巴胺功能，其缺乏可以间接影响RLS患者的症状严重程度[4]。多导睡眠监测下的睡眠周期性肢体运动指数是目前临床中为数不多可对RLS严重程度进行量化的客观指标，可以一定程度反应RLS发展情况[5]。中医学将RLS归于“足悗”“痹症”等范畴，主要与肝、脾、肾三脏相关。认为其病机为肝肾亏虚，气血不足或邪客经脉，气血不畅而致筋脉失于濡养。近年来，中医针灸治疗RLS在改善症状方面取得一定进展，众医家多采用针刺足三里、三阴交、阳陵泉等穴位，获得良好的近期疗效，但远期疗效满意者甚少，症状易反复[6-7]。笔者于临床中发现，以承筋穴为中心，采用围刺法治疗RLS，可增强活通气血，肉筋缓急之效，显著改善其临床症状，再联合古今柔筋缓急之良方芍药甘草汤，可增强RLS患者远期疗效。基于此，本文探讨围刺法联合加味芍药甘草汤治疗不宁腿综合征患者的临床疗效及对睡眠周期性肢体运动指数和血清25-OH-VD的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北省第八人民医院2020年12月至2021年12月收治的RLS患者80例，采用随机数字表法以就诊顺序随机分为观察组与对照组，各40例。观察组男23例，女17例，年龄33～68岁，平均(48.37±11.82)岁；病程1～7年，平均(4.37±1.24)年；体重指数(21.74±2.35)kg/m2。对照组男25例，女15例，年龄31～64岁，平均(47.18±13.67)岁；病程0.5～8年，平均(4.42±1.47)年；体重指数(21.41±2.19)kg/m2。两组年龄、性别、病程、BMI等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。诊断标准：不宁腿综合征的诊断主要依靠临床表现，依据2014年国际RLS研究小组提出的诊断标准[8]：①双下肢强烈的活动欲望，常伴下肢不适感，或因不适感导致活动欲望；②以上症状出现于静息状态，或于静息状态时加重；③活动(如走动或伸展腿)过程中，症状可得到部分或完全缓解；④主要出现于傍晚或夜间，或于傍晚或夜间加重；⑤以上表现不能由其他疾病或现象解释，如下肢痉挛、肌痛、水肿、静脉曲张关节炎、体位不适、习惯性踮脚等。病例纳入标准：①符合以上RLS诊断标准；②年龄30～70岁；③体重指数18.5～24.0 kg/m2；④临床资料完整；⑤签订知情同意书并愿意接受本研究的治疗方案，对本次研究意义有正确认识，对研究人员的观察和评价有良好的依从性。排除标准：①夜间腿肌痉挛、静坐不能以及周围神经病变等具有类似症状患者；②开始治疗前14 d内服用任何可能影响RLS症状的药物或食品添加物，如抗多巴胺能药物、镇静药、催眠药、抗抑郁药、抗癫痫药物、抗组胺类药物等；③合并有心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病患者；④任何其他睡眠障碍，如快速动眼睡眠行为障碍或睡眠呼吸暂停综合征；⑤不配合治疗，依从性差的患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用常规针刺治疗，取穴为患侧足三里、阴陵泉、三阴交、阳陵泉穴，直刺1～1.2寸，手法采用平补平泻，以得气为度，留针30 min，每日1次。连续针刺5 d后休息2 d，4周为1个疗程。

1.2.2 观察组：采用围刺法联合加味芍药甘草汤治疗。围刺法：以患侧承筋穴为中心在其周围3～5 cm范围内的上下各扎一针，左右各扎两针，向承筋穴方向呈45°角进针，进针深度约1～1.2寸，以得气为准，不使用手法，留针30 min，每日1次。连续针刺5 d后休息2 d，4周为1个疗程。同时联合口服加味芍药甘草汤，处方：白芍、薏苡仁各30 g，炙甘草、木瓜各15 g。中药水煎，1剂/d，分早晚两次服用，连续服用4周。两组均选用30号1.5寸毫针。

1.3 观察指标

1.3.1 国际不宁腿综合征自评量表评分(RLS)和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分：采用IRLSSG国际不宁腿综合征自评量表对患者的症状严重程度、发作频率、睡眠障碍、情绪影响等方面进行评价，总分范围0～40分，得分越高说明症状越严重。采用匹兹堡睡眠质量指数对患者的睡眠质量进行评价，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍等7个维度，采用4级评分，总分范围0～20分，量表评分越高表示睡眠质量越差。

1.3.2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分：采用汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表对患者的焦虑情绪、抑郁情绪进行`评价，HAMA的总分在14分以上评为存在焦虑，HAMD的总分在21分以上评为存在抑郁。

1.3.3 睡眠周期性肢体运动指数(PLMI)和血清25-OH-VD:采用多导睡眠仪(美国Alice Sleepware)对患者下肢进行肌电图监测，分别记录患者治疗前和治疗后睡眠周期性肢体运动指数，即夜间平均每小时下肢活动次数。并于第2日清晨7点采集患者空腹外周静脉血5 ml，以半径18 cm，3000 r/min离心10 min，收集血清，置于-80 ℃下保存待测，采用酶联免疫吸附法测定血清25-OH-VD水平(由于不宁腿患者多伴有不同程度焦虑状态，为尽量使患者适应睡眠监测仪的佩戴，减少电极片粘贴部位，仅监测对不宁腿较大意义的PLMI)。

1.4 疗效标准 参照《中医病症诊断疗效标准(1994版)》[9]中相关标准制定。临床痊愈：临床症状与体征消失，夜间睡眠安稳，随访3个月无复发；显效：临床症状与体征消失，夜间睡眠基本安稳，或症状与体征消失但3个月内复发；有效：临床症状与体征明显缓解，夜间睡眠改善明显；无效：临床症状与体征无明显改善。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 不良反应 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件处理数据。计数资料采用 [例(%)]表示，行χ2检验；计量资料采用均数±标准差表示，行t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后RLS评分和PSQI评分比较 见表1。两组患者治疗后RLS评分和PSQI评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组患者治疗后RLS评分和PSQI评分均低于对照组(P<0.05)。3个月后随访时观察组患者RLS评分和PSQI评分相较于治疗完成时维持良好(P>0.05)，而对照组患者RLS评分和PSQI评分出现反弹(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后RLS评分和PSQI评分比较(分)

2.2 两组患者治疗前后HAMA评分和HAMD评分比较 见表2。两组患者治疗后HAMA评分和HAMD评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后HAMA评分和HAMD评分均低于对照组(P<0.05)。3个月后观察组HAMA评分和HAMD评分较治疗完成时维持良好(P>0.05)，对照组患者HAMA评分和HAMD评分出现反弹(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后HAMA评分和HAMD评分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后PLMI及血清25-OH-VD水平比较 见表3。两组患者治疗后PLMI较治疗前降低(P<0.05)，且观察组患者治疗后PLMI低于对照组(P<0.05)；观察组患者治疗后血清25-OH-VD水平较治疗前升高(P<0.05)，对照组患者治疗前后血清25-OH-VD水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前后PLMI及血清25-OH-VD水平比较

2.4 两组患者疗效比较 见表4。观察组患者总有效率(95.00%)高于对照组(80.00%)(P<0.05)。

表4 两组患者疗效比较 [例(%)]

2.5 两组不良反应比较 观察组患者治疗期间出现2例胃肠道反应，1例头晕，1例头痛；对照组患者治疗期间出现1例胃肠道反应，1例头晕。所有不良反应均较轻微，休息后自愈，未进行特殊处理，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

RLS的发病原因目前尚未完全明确，根据发病类型的不同可分为原发性和继发性，原发性RLS的发病主要认为与遗传有关。研究显示，原发性RLS多显示家族聚集性，超过60%的原发性RLS患者具有家族史[10]。继发性RLS主要与慢性肾衰、帕金森病、类风湿关节炎、缺铁性贫血、叶酸或维生素B12缺乏以及妊娠相关。但无论是原发性还是继发性RLS在神经病理学和影像学均已证明患者的黑质、丘脑等大脑区域存在铁减少，提示RLS的病理基础可能是脑铁缺乏[11-12]。铁是酪氨酸羟化酶的重要辅助因子，可以促进L-酪氨酸羟基化形成左旋多巴(L-dopa)，而L-dopa是多巴胺(DA)的主要前体，当大脑中铁缺乏时，黑质细胞合成L-dopa障碍，可引起多巴胺功能异常[13]。DA是大脑中一种重要的神经递质，可以调控中枢神经系统的多种生理功能，其同时具有α受体和β受体的激动作用，维持锥体外系功能。锥体外系功能异常可引起肌张力改变，造成RLS患者运动障碍以及肌肉的不适感[14]。功能性磁共振成像(fMRI)显示，RLS发作时，中脑、脑桥以及部分皮质区域被激活，使大脑兴奋性增强，导致患者入睡困难或觉醒次数增多[15]。研究表明，90%以上的RLS患者伴随以下肢为主的睡眠周期性肢体运动(PLMS)，而PLMI是为数不多的可对RLS患者疾病轻重程度进行量化的客观指标，在多导睡眠监测下可见下肢重复、刻板的屈曲运动，可引起睡眠觉醒次数增多，使睡眠质量低下[16]。再加之由于睡前腿部不适感而入睡困难等一系列睡眠障碍，日久常可引起因睡眠不足导致的精神障碍以及焦虑抑郁状态，严重影响患者的身心健康。机体铁的代谢主要依靠于铁调素-膜铁转运蛋白调节轴的平衡，外源性摄入的铁被小肠上皮细胞吸收后，主要通过膜铁转运蛋白1(FPN1)转运至血液才可随血液循环供人体利用[17-18]。铁调素(HEPC)是由肝脏合成分泌的一种重要机体内铁平衡调节因子，HEPC可与FPN1结合，促进其内化和降解，因此HEPC水平越高则外源性铁入血的速率越低，以此调节铁代谢的平衡[19]。25-OH-VD是维生素D(VD)的主要储存形式，是维持机体众多生理功能不可或缺的营养物质。研究表明，血清25-OH-VD以剂量依赖性抑制THP-1单核巨噬细胞HEPC mRNA的表达，上调NRAMP1铁转运蛋白mRNA表达，加速铁进入血液循环，促进各器官对铁的吸收和利用，从而间接调节铁稳态[20]。再加之脑铁在RLS患者中的重要地位，因此血清25-OH-VD水平可以一定程度反应RLS患者疾病轻重程度。

中医学尚无明确的RLS病名，根据其下肢不可名状的不适感，可归于“足悗”“痹症”等范畴。《灵枢·百病始生篇》云：“厥气生足悗……悗生胫寒，胫寒则血脉凝涩。”悗指烦闷、惑乱之义。足悗即指足部酸困、挛急、冷热等难以名状的一系列症状，进一步可发展至整个下肢，此乃寒邪由足下入侵，厥逆上行，阻滞筋脉，阳气不得布达所致。《素问·痹论》：“痹在于骨则重；在于脉则血凝而不流；在于筋则屈伸不利；在于肉则不仁；在于皮则寒。”“重”则为酸胀困重之感，“血凝不流、屈伸不利”则为拘谨挛急之感，再加之麻木不仁以及寒热异常之感，与现代RLS临床症状甚为相似。明代医家薛己在《内科摘要》中对此病进行了归纳:“夜间少寐，足内酸热。酸久不寐，腿内亦然，且腿内似有抽缩意，致两腿左右频移，辗转不安，必致倦极方寐。”病人常描述异常之感发于下肢筋骨深部，肾主骨，肝主筋，此乃肝肾不足，筋脉不得气血而荣所致。此外，患者皆为夜间休息时病重，原因在于夜间卧位时气血回流藏于肝，此时脉道中空，筋脉失养更甚，如《素问·五脏生成篇》云：“人卧血归于肝……足受血而能步……卧出而风吹之，凝于脉者为泣，凝于足者为厥……血行而不得反其空,故为厥也”。人动则血行于诸经，人卧则血藏于肝致使经脉空虚，而致下肢诸多疾病。是故RLS病机要点为筋脉失养，可由肝肾亏损，气血不足或诸邪客于经脉，气滞血阻，脉道不利所致。治宜滋养肝肾，养血柔筋，疏通经络。芍药甘草汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》太阳病误服桂枝汤后，阳虽复而阴不足，筋无阴养而致脚挛急。原文记录“自汗出，小便数，心烦，脚挛急”其中“自汗出，小便数，心烦”与多巴胺能异常和锥体外系症状类似，“脚挛急”则是RLS的典型症状。方中芍药苦酸而寒，养血敛阴，柔筋缓急而解痉挛，甘草甘温，益气和中，缓急舒筋而治拘紧，二者联用可酸甘化阴，缓急止痛。本研究又加入木瓜和薏苡仁以增强柔筋缓筋之效，木瓜味酸，入肝经及脾经，舒经活络和胃化湿，治疗筋脉拘挛者尤为要药。薏苡仁味甘、淡，归脾胃肺经，清热利湿，疏通经络。《神农本草经疏》云:“米仁主筋急拘挛，不可屈伸，除筋骨邪气不仁”。现代药理学研究显示，芍药甘草汤中含有大量多糖、黄酮、苷类化合物，不但具有解痉、抗炎、镇痛等作用，还可抑制氧化应激，提高机体免疫力，对RLS患者拘挛不适等症状的改善效果甚佳[21]。正如《伤寒寻源》中记载：“挛急未解……但以芍药甘草和之……此法试之颇验.不可以其平易而忽之”。现代医家对此进行了扩展，凡是阴血不足，筋脉失养而致的各种拘挛应用此方均见良效。此外，中医针灸疗法在临床中治疗RLS亦有佳效。围刺法是古代扬刺法的发展，在病变局部进行包围式针刺以达舒筋活络，畅通气血，缓急止痛之效。《灵枢·官针篇》：“扬刺者，正内一，傍内四”，而围刺并不限于仅周围四针，可多刺亦可多层围刺，具有加强疗效的作用。RLS患者病变部位主要在小腿部，PSG监测也发现患者下肢肌电图显示腓肠肌异常活跃[22]。承筋穴位于腓肠肌肌腹中央，属足太阳膀胱经，布有腓肠内侧皮神经和深层的胫神经，针刺本穴可主治下肢麻痹，腓肠肌痉挛，霍乱转筋等症。故以承筋穴为中心，在其周围上下左右进行围刺，可达到疏通经络，活血化瘀，柔筋缓急之效。

本研究显示，围刺法联合加味芍药甘草汤治疗不宁腿综合征临床疗效良好，可显著减轻患者临床症状，缓解焦虑抑郁状态，并改善睡眠周期性肢体运动情况，提高睡眠质量，且治疗方法安全可靠不易复发。其作用机制可能与提高机体25-OH-VD水平，调节脑铁代谢，从而缓解多巴胺能异常有关。后续还需增加样本量深入研究，以提供可靠参考依据。