糖尿病治疗药物经济学研究进展

常 伟 王洛妍 葛 艳

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的复杂代谢紊乱性疾病。糖尿病的病因和发病机制目前尚不明确，主要是由胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍或两者兼有引起的。糖尿病的早期症状往往不典型或不存在，患者自己往往无法察觉或忽略，到病程发展到并发心血管、肾脏、神经等病变时，病情已很严重。目前，市场上的糖尿病治疗药物品种越来越多，在漫长的病程中，药物价格和生命质量长期影响着患者的依从性，且不同药物的经济性各不相同。因此需根据患者的实际情况，并结合治疗药物的经济性，选择安全、经济、有效的药物来降低患者的血糖水平。本文对糖尿病治疗药物经济学研究进展进行如下综述。

1 国内外糖尿病现状与经济负担

根据2015年国际糖尿病联盟（IDF）统计，以20～79 岁的成年人为统计范围，全球约4.15 亿人患有糖尿病[1]。2017年IDF 统计全球约4.25 亿人患有糖尿病，其中400 万人死于糖尿病[2]。2019年IDF统计全球约4.63 亿人患有糖尿病（相比2017年增加了3 800 万），其中420 万人死于糖尿病[3]。预计到2030年患病人数上升到5.78 亿人，到2045年上升到7 亿人[4]。可知糖尿病已成为全球性流行健康问题，患者呈逐年增长趋势，死亡率也在不断增长，影响着全球人类的健康。从全球分布来看，目前中国患病人数为1.164 亿人，已成为患糖尿病人数最多的国家。有调查显示我国从1980年开始的30年，糖尿病患病率增长率增长约为9.4%，增长较快，患者数量庞大[5]。导致我国患病人群快速增加的主要因素在于老龄化、肥胖、高血压以及生活方式改变。2010—2013年美国糖尿病学会（American Diabetes Association,ADA）统计显示我国的未诊断率并不稳定，平均超出60%，明显低于欧美国家，其中2013年的治疗率仅有36.5%[6]。可见中国面临的糖尿病问题更严峻，应提高糖尿病诊断率，改善患者生命质量。

糖尿病不仅是影响患者的健康问题，更为患者及社会带来了医疗和经济负担。糖尿病的经济负担分为直接、间接与无形经济负担。糖尿病的直接经济负担是由疾病或并发症带来的直接费用或间接费用。2019年IDF 显示全球卫生支出10%用于糖尿病（7 600 亿美元），其中美国最高，约为2 946 亿美元，中国位居第二，约为1 090 亿美元[7]。中国糖尿病患者最多，平均个人卫生资源偏低，直接经济负担较重。间接经济负担是目前多数从社会角度以伤残调整寿命年（disability-adjusted life years,DALYs）为指标的疾病负担，将生命数量与质量综合考虑。2004年糖尿病占所有DALYs 的1.3%，2010年因糖尿病损失了0.47 亿个DALYs，所占比例为1.9%，预测排名将从2014年的第19 位上升至2030年的第10 位[8-9]。无形经济负担指的是患者与家属的精神负担。糖尿病已成为危害人类健康的主要卫生问题，给患者和社会带来巨大的经济负担。

2 国内外糖尿病治疗药物经济学

糖尿病已经成为一个全球性的公共卫生问题，给患者的家庭、社会乃至国家带来了沉重的经济负担。因此，有必要对糖尿病治疗药物进行经济学研究。药物经济学的产生是为了使有限的医疗资源发挥最大的效益。在我国，系统总结糖尿病治疗药物研究进展的文献相对较少，更多的是对某类药物或联合用药的经济学评价。这是由于我国药物经济学研究起步较晚，1993年开始研究，2000年左右逐渐开始重视药物经济学研究。朱彩蓉[10]对于2004年前在研究过程中暴露的诸多问题作出总结，主要为研究目的、数据来源、试验对照、成本计算、治疗方案、成本效果、研究方法、研究人员不专业等问题。在2011年前国内没有药物经济学评价指南，药物经济学研究进展缓慢。

为了规范药物经济学研究，2011年制订了《中国药物经济学评价指南（2011 版）》[11]，在2015年进行了部分修改。影响药物经济学评价的两个指标为质量调整生命年（quality-adjusted life years,QALYs）与增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）[12]。传统的医药经济学评价采用ICER来评价结果，而效果通常采用QALYs 为指标。得到ICER 后，通过与界值比较来评判卫生技术的经济性。何旭等[12]为代表的研究人员于2012—2014年参照2011 版中国指南，指出大多数的文献缺乏对指南的具体落实，并没有严格按照指南进行药物经济学评价。2017年陈彦瑾[13]对我国药物经济学研究作出评价，认为质量层次不齐，有待提高。主要问题是研究人员、研究机构、研究角度、时间、成本考虑不周全，缺少部分数据（ICER 值、贴现计算），仅考虑单因素等问题。药物经济学的研究还处于起步阶段，研究者在研究过程中需要增加对评价指南的使用，规范评价研究。

与我国药物经济学起步较晚相比，国外对于药物经济学的研究更早。国外对卫生经济学评价的重视较早，1992年澳大利亚政府发布了《药物经济学评价指南》，是新药进入医保体系前第一个要求进行药物经济学评价的国家。此后各国（英国、美国、法国等国家）相继制定了药物经济学评价指南，其应用也因国情、医疗体系、医药政策和政策制定者的不同而不同[14]。虽然目前药物经济学指南已较为完善，但对于成本的界定、贴现率收集、敏感性分析、模型的选择等仍有分歧[15]。国外对糖尿病治疗药物经济学研究的影响深远，1998年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）作为规模最大、时间最长的随机对照糖尿病临床研究，对糖尿病保健具有世界性影响，是2 型糖尿病治疗中具有里程碑意义的研究，影响了全世界的护理标准和治疗指南，为糖尿病治疗药物经济学评价后续发展提供了依据[16]。

3 糖尿病治疗药物的经济性比较

药物是治疗糖尿病的基础，糖尿病治疗药物可分为双胍类降糖药、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新靶点药物二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、胰岛素类共8 大类。从药物经济学角度出发，合适的费用获得最佳的治疗效果，所以费用不是唯一的参考标准。其中双胍类药物是治疗2 型糖尿病的基石，可与其他7 类联合用药达到更好效果，一般新型靶点药物DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂这3 类与二甲双胍联合用药的效果更好，不良反应发生率更低，但不一定为成本-效果比最好的方案，所以医师在选择治疗方案时要综合考虑方案。

3.1 双胍类降糖药

二甲双胍作为双胍类代表性降糖药始终保持一线的地位，无论单独使用还是联合用药都有良好的疗效、安全性、卫生经济学效益证据，以及预防心血管并发症等方面明确的临床证据。因此，它已成为全球防治糖尿病的重要药物[17]。UKPDS 第51 项研究证明了二甲双胍不仅可以节约成本，还能延长患者的生命。这个结论使得二甲双胍逐渐成为2 型糖尿病患者尤其是超重2 型糖尿病患者的首选药物[18]。《中国2 型糖尿病防治指南（2016年版）》[19]中提到2 型糖尿病首选治疗药物是二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。二甲双胍可能在中短期内节约成本，也可能在短期内节约成本[20]。就长期而言预算影响分析显示，通过实施二甲双胍缓释制剂作为二甲双胍速释制剂替代品，在3年内节省了1 962 335 欧元的费用[21]。

3.2 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）

胰岛素增敏剂唑烷二酮类药物以马来酸罗格列酮钠和罗格列酮钠为例，虽然马来酸罗格列酮钠降低血糖效果更好，但药物经济学比较，在4、8、12 周成本-效果分析结果中，马来酸罗格列酮钠单位效果所花费的医疗成本高于罗格列酮钠，所以对于大多数患者而言，使用罗格列酮钠取得成本-效果更佳[22]。将罗格列酮钠与同为胰岛素增敏剂的二甲双胍进行药物经济学比较，罗格列酮钠相对于二甲双孤的ICER为50 983.08 元/QALY 大于意愿支付（WTP）阈值（12 000 元/年），对于治疗2 型糖尿病二甲双胍更具成本-效果优势[23]。

3.3 促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类）

磺脲类是目前应用最广泛的促胰岛素分泌剂，但会出现低血糖不良反应。格列奈类较于磺脲类降糖药更加安全，有效[24]。对格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲和格列美脲这5 种药物进行药物经济学评价，单独使用格列吡嗪的经济性最好[25]。在联合用药时，研究不同磺脲类药物与二肽基肽酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1 受体激动剂、格列奈类、噻唑烷二酮类、胰岛素的经济学比较，结果是磺脲类药物与二甲双胍联用成本-效益更佳，以格列美脲联合二甲双胍的经济性更佳。国产的格列美脲单用还是联合用药经济性都优于进口格列美脲[26]。对溶解率进行比较，格列美脲联合噻唑烷二酮类的罗格列酮疗效最佳[27]。

我国两类药物经济性比较较少，加拿大研究者通过对从磺脲类降糖药转为瑞格列奈的患者研究表明，服用瑞格列奈的成本-效益比（2001年每QALY＜1 000 美元）高于继续磺脲类治疗[28]。由于研究中的问题或治疗组之间缺乏统计学上的显著差异，分析结果存在一定的差距。到目前为止，还没有对瑞格列奈进行前瞻性经济分析与设计的临床试验。此外，所有的分析都是在美国或加拿大进行的，由于成本、临床实践等因素的不同，各国的经济分析难以一概而论[28]。

3.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂

最常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖是临床上广泛用于治疗糖尿病的药物，能有效地控制患者的血糖，并明显提高胰岛素的敏感性。在2 型糖尿病的治疗中，国产阿卡波糖的药物经济学价值高于进口阿卡波糖，是一种经济、有效的治疗方法，可作为2 型糖尿病首选治疗方案[29]。服用国产阿卡波糖治疗后空腹血糖及餐后2 h 血糖比服用进口的更低，不良反应发生率更低，总成本对比分析，国产组总成本明显低于进口组，国产阿卡波糖适合大多数患者使用[30]。另一α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇降低空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血红蛋白疗效的C/E(C 为直接成本)均低于阿卡波糖，说明产生相同的治疗效果，米格列醇的治疗成本更低，经济性更好。因此，对于2 型糖尿病初期患者而言，使用米格列醇相比于阿卡波糖是一种更好的选择[31]。

3.5 DPP-4 抑制剂

不同类别的降糖药物联合使用比单一药物的最大剂量更能有效降低血糖水平，DPP-4 以葡萄糖依赖的方式发挥双重降糖作用。作为新型治疗药物之一，DPP-4 抑制剂与其他药物联用增加了治疗费用[32]。DPP-4 抑制剂主要用于治疗2 型糖尿病，可降低餐后2 h 胰岛素和血糖水平，虽降低未治疗患者的糖化血红蛋白方面效果不如二甲双胍，但减少了对胃肠道的刺激性，其中DPP-4 抑制剂的效果比较显示，使用西他列汀糖化血红蛋白降幅最高[33]。以维格列汀为例的DPP-4 抑制剂与磺脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮这4 类常见降糖药比较，在治疗时对体重有益，低血糖等不良反应发生率也较低[34]。此外，由于胰岛素在控制血糖方面的重要性，两者之间不宜直接进行经济性比较。传统药物的不良反应、GLP-1 受体激动剂类似物注射的不便性和DPP-4抑制剂可以控制并发症带来的额外费用，为DPP-4抑制剂带来优势，尤其是DPP-4 抑制剂对不良反应的作用受到重视，其提高了QALYs，成为具有经济性的选择[35-36]。这也增加了DPP-4 抑制剂发展的可能性，因此认为DPP-4 抑制剂在未来的发展会更有前景，不良反应更少，价格更低，对糖尿病的治疗产生更为深远的影响。

3.6 GLP-1 受体激动剂

目前，与肠促胰素相关的药物有DPP-4 抑制剂和GLP-1 受体激动剂两大类，所以研究两者药物经济学的研究较多。GLP-1 受体激动剂治疗2 型糖尿病效果优于DPP-4 抑制剂，治疗后血糖能得到更好的控制[37]，不但能明显改善患者的各项血糖指标，且安全性较高[38]。张殷然[39]以我国不同DPP-4 抑制剂与GLP-1 受体激动剂的实际药品价格作为成本指标进行短期经济性评价，对这两类药物做出的总结较为具体。研究结果显示，GLP-1 受体激动剂虽然临床疗效更好，但药费更高，相比DPP-4 抑制剂并不具备明显经济性，例如利拉鲁肽较维格列汀多获得1%糖化血红蛋白的健康效果需多支付1 904.22 元。患者治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义，而GLP-1 受体激动剂需皮下注射给药，每天需注射1～2 次，部分患者可能会出现注射部位红肿等现象，影响依从性，且价格昂贵，使其临床使用受限[40]。与胰岛素、噻唑烷二酮类和磺脲类药物相比，在大多数综述研究中，较新的抗糖尿病药物被发现具有成本-效益[41]。

3.7 SGLT-2 抑制剂

SGLT-2 抑制剂通过抑制肾脏重吸收达到降糖作用，同时有降低血压、减轻体重等作用。达格列净作为国内首个上市SGLT-2 抑制剂，研究发现达格列净与格列美脲相比较提高了1.01 QALYs，节省了49 065 元人民币的成本[34]。在单用二甲双胍治疗2 型糖尿病不理想时，使用达格列净联合二甲双胍比磺脲类降糖药或DPP-4 抑制剂联合二甲双胍以QALY为指标的健康产出结果更高，综合成本-效果达格列净组的ICER 低于各国意愿支付阈值，有更好的经济性优势[42]。5 mg 达格列净联合二甲双胍ICER 为41 259.17 元/QALY，与10 mg 相比更具成本-效用优势[43]。达格列净如果进入医保，到2022年药品费用医疗保险基金总支出将会不断增加，不良事件医疗保险基金总支出将会不断减少，最终将节省未来的药品费用医疗保险基金总支出[44]。表明达格列净具有良好的应用前景，在我国2 型糖尿病患者较多的背景下，达格列净联合二甲双胍可能成为未来在联合治疗2 型糖尿病时的重要选择。

3.8 胰岛素类降糖药

作为第一个基因工程药物，胰岛素从1921年被发现距今已99年，对于1 型糖尿病患者只能使用胰岛素进行治疗，30%～40%的2 型糖尿病患者最终需要使用胰岛素，可见其在糖尿病治疗中的作用无可替代[45]。但由于胰岛素单支剂量大，且重复注射，若使用不规范时会发生低血糖，因此需要很高的依从性和使用规范性。有研究发现胰岛素泵持续皮下输注比多次皮下注射在短期并不占优势，在长期治疗中已证明能有效控制血糖水平，减少长期治疗带来的并发症，更具成本-效用比和ICER[46]。胰岛素中地特胰岛素、甘精胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素3 种，综合考虑其成本和疗效，若是进行长期的胰岛素治疗，3 种胰岛素的优先顺序为首选地特胰岛素，其次甘精胰岛素，最后鱼精蛋白锌胰岛素[47]。

4 展望

中国已成为糖尿病流行最为广泛的国家，面对沉重的卫生经济负担，对于糖尿病及其并发症的治疗应展开经济学评价，医师在拟订治疗方案时需要综合考虑有效、安全、经济的方案，节省卫生支出为患者延续生命，并提高患者生命质量。目前传统的降糖药以二甲双胍为代表，与传统降糖药联合或与新型降糖药联合均较为安全、经济、有效，而新型降糖药成本较高，疗效一般比传统药物好，且不良反应低，未来发展可在制造成本上进行研究，为新型降糖药发展提供更大空间。