崔 霞 徐晓梅
(1.山东中医药大学中医学院,山东 济南 250355;2.临沂市中医医院肝病科,山东 临沂 276000)
慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)简称慢乙肝,是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)持续感染引起的肝脏炎症性疾病,临床表现为胁肋部疼痛、食欲不振、黄疸等,伴有肝功能异常及肝组织病理学变化,根据其临床表现可归属于中医学“胁痛”“黄疸”“积聚”等范畴,主要证型有湿热内蕴证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证[1],其中又以湿热内蕴证最为常见[2,3]。慢乙肝是导致肝硬化的主要病因[4],甚至有进一步发展为肝癌的风险,危及患者生命。目前我国慢乙肝患者约2800 万例,我国作为HBV高流行国家,慢乙肝的防治工作仍是临床上亟需解决的问题。
茵陈蒿汤本是由东汉名医张仲景所创,据其在《伤寒论》中所言“但头汗出…身必发黄,茵陈蒿汤主之”,可见该方数千年前即是治疗黄疸的妙方,现代医家则在张机方的基础上辨证加味用药,使得茵陈蒿汤在治疗肝胆疾病的临床应用中仍占据重要地位。整方虽仅有3 味中药,但可谓组方精良,疗效显著,贯彻仲景一向“贵精不贵多”的用药原则,其中茵陈不仅清热利湿,尚可疏肝以利胆,功专力强,是利湿退黄的要药;栀子作为臣药,其苦寒之性可清热泻火,还可增强茵陈的清利湿热的作用,有助于湿热从小便而出;大黄作为佐药,可清泄肝胆湿热,并且与栀子一同通利二便,驱湿热之邪外出。全方苦寒清热,共奏利湿退黄之功,故临床上茵陈蒿汤对湿热蕴结型黄疸治疗效果显著。研究表明,茵陈蒿汤对慢乙肝湿热内蕴证的治疗效果佳,可推广使用。为进一步总结茵陈蒿汤治疗慢乙肝湿热内蕴证的临床疗效及作用机制,现将近10 年相关文献总结如下。
慢乙肝湿热内蕴证的基本病机为湿热蕴结于中焦脾胃,熏蒸于皮肤腠理,主要临床表现为:胁肋胀痛,纳呆,厌食油腻,身目发黄,小便黄,舌苔黄腻,脉弦数或滑数。根据慢乙肝湿热内蕴证患者的不同临床表现,现代医家多在茵陈蒿汤基础上化裁应用,疗效显著。
张磊等[5]筛选了592 例慢乙肝湿热证有效病例并提取其对应的治疗方剂,应用方剂匹配及因子分析的方法,得到茵陈蒿汤(茵陈、栀子、大黄、甘草)出现频次最高的结果,反映了临床上中医药治疗慢乙肝湿热证以茵陈蒿汤为主方的用药规律。杨宏华等[6]通过比较患者使用加味茵陈蒿汤治疗前后主次症积分变化,以及肝功能、HBV 病毒复制等相关医学指标,得到总有效率为90.22%的结果。此外,多项研究表明西药常规治疗联合茵陈蒿汤治疗慢乙肝湿热内蕴证患者,疗效远优于单独的西药常规治疗,如赖江云[7]在常规治疗的基础上加用茵陈蒿汤加味治疗趋于重症的慢乙肝患者,发现常规治疗加味茵陈蒿汤组各项指标(TBiL、DBiL、ALT、ALB)改善程度及总有效率明显优于常规治疗组,差异有统计学意义(P <0.05)。这与黄敬泉[8]、刘海燕[9]的研究结论一致。
众多现代临床实验研究表明,茵陈蒿汤治疗慢乙肝湿热内蕴证有显著疗效,并具有用药灵活、不良作用小等独特优势。
现代药理及临床研究表明,茵陈蒿汤的主要有效成分有:香豆素类、有机酸类、黄酮类、黄酮苷类、环烯醚萜苷类、游离蒽醌、鞣质[10,11],这些成分共同发挥的抗炎、抗病毒、抗纤维化、保护肝细胞的作用,能够有效改善慢乙肝湿热内蕴证患者的症状及体征,提高患者的生存质量。
2.1 茵陈蒿汤的抗炎作用 在慢乙肝发病过程中,HBV进入人体激发了特异性CD8+T 细胞免疫反应,然而HBV 的持续复制又损害CD8+T 细胞功能,同时大量NK、Th17、DC 等非特异性淋巴细胞在肝细胞浸润,激活IL-150、IL-50、TNF-α 等炎症因子,导致肝脏炎症[12],使肝细胞损伤,加速了慢乙肝疾病进展。邱庐山等[13]通过临床随机对照实验,将50 例慢乙肝患者分2 组,仅口服恩替卡韦分散片的对照组和口服加味茵陈蒿汤合并恩替卡韦分散片的试验组,治疗4 周后,比较患者炎症指标(血清IL-150、IL-50、TNF-α)发现较治疗前均明显降低(P <0.01),且试验组明显低于对照组(P <0.01),差异有统计学意义。认为形成该结果的原因可能为加味茵陈蒿汤对人体中激活TNF-α 的相关刺激因子有一定的阻断作用,同时可以有效阻断TNF-α、核转录因子κB 间正反馈调节过程,进而达到抑制肝脏炎症反应的效果。这与李智慧等[14]研究结果一致。此外,胡旭东等[15]将25 只小鼠随机分为5 组,每组予以不同注射剂后于小鼠尾静脉注射刀豆蛋白A(ConA)制造急性肝炎小鼠模型,采用ELISA 法处理,结果显示,高剂量茵陈蒿汤组显著下调了TNF-α、CD68、CD1 及F4/80mRNA 的表达,表明高剂量茵陈蒿汤可通过抑制肝脏库普弗细胞的活化起到抑制肝脏炎症的作用。
2.2 茵陈蒿汤的抗病毒作用 慢乙肝患者的血清HBV-DNA 的分子量往往是判断HBV 复制水平的标志之一,病毒载量的多少也决定患者的病情进展程度、传染性高低及患者的治疗效果。研究表明,茵陈蒿汤中的香豆素类具有抗病毒的作用,其机制与含羟基的香豆素能够降低HBV 活性有关[16]。张飞龙等[17]运用茵陈蒿汤加西医常规治疗与单纯西医常规治疗相对照的方法,对90 例已确诊的慢乙肝(湿热内蕴型)患者进行为期48 周的治疗,比较其治疗前后的肝功能、乙肝病毒载量变化,发现2 组ALT、TBIL 水平、HBV-DNA 载量较治疗前均明显降低(P <0.05),且ALT、HBV-DNA 载量组间比较,差异有统计学意义(P <0.05),证明茵陈蒿汤可以提高慢乙肝患者HBV-DNA 的转阴率,促进患者的康复过程。
2.3 茵陈蒿汤的抗纤维化作用 HBV 侵犯人体引起炎症细胞浸润导致的反复炎症反应,使得肝脏细胞进入被破坏、愈合的循环当中,进一步使肝脏结缔组织异常增生形成了肝纤维化,导致慢乙肝进一步发展为肝硬化甚至是肝癌,故预防及逆转肝纤维化在慢乙肝治疗过程中尤为重要。在多个以二甲基亚硝胺(DMN)诱导肝纤维化大鼠模型的研究中[18-20],总结出茵陈蒿汤能够抑制DMN 诱导的大鼠肝纤维化的结论。李木松等[21,22]进行多项研究表明,茵陈蒿汤通过抑制GRP78、eIF-2α、Caspase-12 的活性从而抑制内质网应激介导的肝细胞凋亡可能是其抗肝纤维化的作用机制之一。此外,茵陈蒿汤也可以通过阻断Caspase-12 通路、抑制Smad2 基因的表达,达到抗肝细胞纤维化和抗肝细胞凋亡的目的[23]。
2.4 茵陈蒿汤的保肝作用 整个慢乙肝的疾病过程,始于HBV 侵袭肝细胞,继而出现肝损伤的各种临床表现,故西医常规治疗慢乙肝也多以保肝治疗为主。现代药理学研究表明,茵陈蒿汤中的蒽醌类、环烯醚萜类和西红花酸类及以上3 类成分的体内代谢产物,具有保护肝脏的作用[24]。闫广利等[25]将Wistar 大鼠随机分组为空白对照组、模型对照组、茵陈蒿汤给药组、组分配伍给药组,并将除空白对照组外的大鼠制备成酒精性肝损伤模型,茵陈蒿汤给药组、组分配伍给药组每天给予药物干预肝损伤病变过程,实验12 周后观察各组临床生化及组织病理学观察结果,得出茵陈蒿汤具有显著的保护肝细胞作用及其发挥该作用的主要成分为香豆素类、环烯醚萜苷类、游离蒽醌类的结论。研究[26]表明,茵陈蒿汤保肝的作用机制主要为促进TGR5、FXR 的表达以减轻肝脏损伤。
茵陈蒿汤作为治疗肝胆系疾病的传世方剂,本方由茵陈、栀子、大黄3 味药组成,取各味药苦泄性寒,以清肝胆蕴结之湿热,为治疗黄疸之要方。通过对近年来有关运用茵陈蒿汤治疗慢性乙型肝炎的文献综述后,总结出茵陈蒿汤更常用于治疗慢乙肝湿热内蕴证的用药规律,且相较于单纯的西医常规治疗,合用加味茵陈蒿汤效果更佳,疗程更短,且不会增加安全风险,还可达到“实脾以治肝”[27]的辨证治疗。从药理学方面分析,茵陈中的香豆素类化合物、黄酮类化合物以及挥发油等成分能够保护肝细胞膜完整性,改善肝脏微循环,并且能够抑制肝酶活性,增强肝脏解毒等功能,达到保肝利胆退黄之效。栀子中的栀子苷通过降低炎症因子水平及抑制氧化应激,促进肝组织修复和再生,对肝脏损伤具有治疗作用。大黄中的大黄素和大黄酚通过减少肝组织病理损伤,起到保护肝脏的作用,且大黄素还能一定程度降低肝酶水平。总之,茵陈蒿汤中的多种活性成分,可以通过阻断炎症刺激因子的激活过程、抑制肝脏kupffer细胞的活化起到抑制肝脏炎症的作用。同时也通过抑制肝细胞凋亡起到抗肝纤维化的作用。关于茵陈蒿汤的保肝作用则是与促进TGR5、FXR 的表达机制有关。有研究发现茵陈蒿汤可以降低HBV 的活性发挥抗病毒作用,但该结果缺少更多的实验证据支持。茵陈蒿汤在临床治疗中取得了良好的治疗效果,但仍缺少大样本的随机双盲对照研究和有关作用机制及分子水平的研究,今后应多开展关于茵陈蒿汤分子作用靶点的相关研究,为进一步探讨茵陈蒿汤的作用机制和临床应用提供理论依据。