表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗的研究进展及展望

姜寒水，吴国明

310042 杭州,浙江省杭州市树兰(杭州)医院呼吸与危重症医学科

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，其病死率也居恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，约占所有肺癌的85%，将近70%的NSCLC患者初诊时已为局部晚期或晚期，错过了最佳手术时机[1-2]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB-1)作为ErbB家族的成员之一，与肿瘤细胞增殖、侵袭和转移密切相关[3]，也是我国NSCLC最常见的驱动基因。2009年IPASS研究结果的公布，开启了晚期NSCLC精准靶向治疗之路。目前，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，EGFR络氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)已经成为最主要的治疗方式[4-5]。

1 EGFR敏感突变的分型

随着对EGFR敏感突变的晚期NSCLC的不断探索，从流行病学特征来看，EGFR敏感突变亚型主要包括19号外显子缺失(19Del)突变和21号外显子L858R突变，约占EGFR突变的90%[6-7]。从蛋白组学层面看，19号外显子位于EGFR分子的αC-helix区域，而21号外显子位于EGFR分子的A-loop区，说明EGFR的两种主要突变类型存在异质性[8]。回顾吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等药物的一线临床研究[9-12]，19Del突变患者相对于L858R突变患者的中位无进展生存期时间(progression free survival，PFS)更长。从影像学层面来看，19Del和L858R突变的CT特征也是有区别的，分别有不同类型的独立预测因子[13]。因此，这可能是两种不完全相同的NSCLC分子亚型。

除了常见的EGFR 19Del和L858R突变外，还有EGFR的非经典突变或者罕见突变，如18号外显子G719X点突变，20号外显子插入突变，20号外显子S768I点突变，21号外显子L861Q点突变[14]，其中，G719X、S768I和L861Q突变也属于敏感突变，20号外显子插入突变(20ins)是原发性耐药突变(因为目前的EGFR-TKI对其不敏感)，而EGFR T790M突变是最为常见的EGFR-TKI耐药突变。

2 常用EGFR-TKI抑制剂的选择

对于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，2022年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南Ⅰ级推荐第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，以及第三代奥希替尼和阿美替尼等三代TKI以及联合治疗方案[4]。伏美替尼也于2022年6月获得一线治疗适应症。因此，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者选择任何一种EGFR-TKI作为一线治疗都是规范和合理的。但在目前三代同堂的情况下，该如何来选择相对更优的治疗策略呢？

2.1 19号外显子缺失(19Del)突变

在IPASS研究中，吉非替尼跟对照组含铂双药化疗治疗19Del亚组中位PFS 11.0个月vs.6.9个月，HR值0.43(95%CI: 0.25～0.73，P=0.001 8)，明显优于含铂双药化疗[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼组对比化疗组治疗19Del亚组中位PFS数据未公布，HR值0.13(95%CI: 0.07～0.25)[10]；在Convince研究中，埃克替尼对比化疗组19Del亚组中位PFS 11.2个月vs.8.0个月，HR值0.66(95%CI: 0.38～1.14，P=0.136)，中位总生存期(overall survival，OS)埃克替尼对比化疗组32.3个月(95%CI: 23.4～40.4)vs.38.8个月(95%CI: 28.5～43.7)，P=0.406 6[16]，PFS延长未转化为OS获益。三种第一代EGFR-TKI用于一线治疗19Del亚组的PFS数据相当，对比化疗都能带来更好的PFS和更优的生活质量，其中Optimal研究厄洛替尼组对比化疗组的HR值更低。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼对比吉非替尼的19Del亚组中位PFS 10.9个月vs.10.8个月，HR值0.71(95%CI: 0.48～1.06)[11],中位OS 30.7个月vs.26.4个月,HR值0.83(95%CI: 0.58～1.17,P=0.284 1)[17]；在ARCHER1050研究中，达可替尼治疗19Del亚组中位PFSHR值0.55 (95%CI: 0.41～0.75)[18]，中位OS 34.1个月vs.NR，HR值0.880(95%CI: 0.613～1.262，P=0.486 2)[19]。

在FLAURA研究中，奥希替尼对19Del亚型的中位PFS 21.4个月，对照组为11.0个月，HR值0.43(95%CI: 0.32～0.56，P<0.001)[12]，中位OSHR值0.68 (95%CI: 0.51～0.90，P<0.001)[20]，综合考虑疗效和安全性等方面因素，奥希替尼优于第一和第二代EGFR-TKI。阿美替尼和伏美替尼对19Del亚型的数据暂未公布，期待后续数据的公布，为患者带来更多选择的可能。从目前研究结果来看一线优选奥希替尼的治疗方案能给EGFR敏感突变，特别是19Del亚型患者带来更长生存获益。

2.2 21号外显子突变亚型(L858R突变)

在IPASS研究中，吉非替尼对比含铂双药化疗，L858R亚组中位PFS 8.6个月vs.7.7个月,HR值0.81(95%CI: 0.47～1.41，P=0.453)[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼对比含铂双药化疗，L858R亚组中位PFS数据未公布，HR值0.26(95%CI: 0.14～0.49)[10]；在Convince研究中，埃克替尼L858R亚组中位PFS 11.1个月vs.7.8个月，HR值0.76(95%CI: 0.43～1.33，P=0.331)，PFS延长3.3个月；埃克替尼组中位OS对比化疗组为29.1个月(95%CI: 20.8～40.6)vs.26.7个月(95%CI: 22.3～33.7)，P=0.525 9[16]。三种第一代EGFR-TKI用于一线治疗L858R亚组的PFS均不超过12个月，且劣于19Del亚组。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼对比吉非替尼的L858R亚组中位PFS 12.7vs.11.0个月，HR值0.76(95%CI: 0.56～0.95)[11]，L858R亚组中位OS 25.0个月vs.21.2个月，HR值0.91(95%CI: 0.62～1.36,P=0.658 5)[17]，OS无统计学获益。在ARCHER1050研究中，达可替尼对比吉非替尼的L858R亚组中位PFSHR值 0.63(95%CI: 0.44～0.88)[18]，优于吉非替尼；达可替尼对比吉非替尼中位OS为32.5个月vs.23.2个月，HR值0.707(95%CI: 0.478～1.405)[19]，L858R亚组OS延长9.3个月，死亡风险降低约30%。因此，两种第二代EGFR-TKI，特别是达可替尼用于一线治疗L858R亚组具有一定优势。

在FLAURA研究中，奥希替尼对比吉非替尼的L858R亚组中位PFS 14.4个月vs.9.5个月，HR值0.51(95%CI: 0.36～0.71,P<0.001)[12]，L858R亚组的中位0SHR值为1.00 (95%CI: 0.75～1.32)[20]，OS无统计学差异。在阿美替尼和伏美替尼的Ⅲ期临床研究中，暂未公布L858R亚组中位PFS数据。因此，在三种第三代EGFR-TKI用于一线治疗L858R亚组中，只有奥希替尼公布了其PFS数据。虽然没有头对头的比较，但从OS的HR值来看，达可替尼可能比奥希替尼更能让L858R亚组人群获益。因此，L858R突变人群一线治疗优先推荐有OS获益的达可替尼。

目前国产第三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼均公布了用于晚期EGFR敏感突变的NSCLC一线治疗的PFS数据，并都获批了一线适应症。在AENEAS研究中，阿美替尼对比吉非替尼中位PFS 19.3个月vs.9.9个月，HR值0.46(95%CI: 0.36～0.60，P<0.000 1)[21]。在FURLONG研究中，伏美替尼对比吉非替尼中位PFS 20.8个月vs.11.1个月，HR值0.44(95%CI: 0.34～0.58,P<0.000 1)[22]。这两个国产创新性第三代EGFR TKI对比吉非替尼均展现了显著的PFS获益，且入组患者均为中国人群，但OS还不成熟，且目前报道的HR值分别为0.82和0.94，最终PFS获益能否转化为OS获益，需要等待时间来验证。

尽管三种第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的中位PFS都很优异，且大致相当，但目前仅奥希替尼OS数据成熟，国际权威指南美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)把奥希替尼列为优先推荐用于晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。在国内，阿美替尼、伏美替尼均已经获得一线适应症，因此奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼均可用于晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。

2.3 非经典突变或罕见突变亚型

EGFR非经典突变主要包括：18外显子G719X(X可为A、C、S、V)点突变，20外显子插入突变(20ins)，20外显子S768I点突变，21外显子L861Q点突变。在LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中，阿法替尼治疗非经典突变亚组(n=38) ORR为 71.1%，中位缓解持续时间(duration of response，DoR)为11.1个月；G719X (n=18)、L861Q (n=16)和S768I (n=8) ORR分别是77.8%、56.3%和100.0%[23-24]。阿法替尼治疗G719X患者的ORR为77.8%，中位PFS为13.8个月，中位OS为26.9个月[24]。

在一项样本量为693例的罕见突变研究中，阿法替尼对于非经典突变或罕见突变显示出较好的疗效，其中315例未经其他EGFR-TKI治疗的患者，阿法替尼对于主要罕见突变ORR为60.0%，中位治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)为10.8个月；复合突变中位TTF为14.7个月，ORR为77.1%；其他罕见突变中位TTF为4.5个月，ORR为65.2%；20ins突变中位TTF为4.2个月，ORR为24.5%[25]。与吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼对于G719X突变具有更强的抑制作用；吉非替尼和厄洛替尼的ORR为35%～56%，阿法替尼ORR为80%，阿法替尼疗效要明显优于吉非替尼和厄洛替尼[26]。在2022年NCCN V1版指南中，明确提示优先推荐阿法替尼治疗G719X、S768I和L861Q突变[5]。

20ins是原发性耐药突变，临床常用的方案以化疗为主。吉非替尼或厄洛替尼一线治疗20ins突变的ORR为14%～42.90%[25-27]。POSITION 20研究提示，使用高剂量奥希替尼治疗20ins突变的ORR仅为28%，DoR为5.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为15.2个月[28]。近2年对20ins突变的研究取得了可喜的初步进展，在一项Ⅰ期研究中(CHRYSALIS)，抗EGFR/c-MET的Amivantamab(JNJ-372)对NSCLC 的ORR为40%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月[29]。在NCT02716116研究中，既往经治的20ins突变患者接受Mobocertinib(TAK-788)160 mg QD治疗，其ORR为28%，中位DoR为17.5 个月；Mobocertinib的颅内活性可能有限，但患者可能从Mobocertinib获得持续的系统获益[30]。CLN-081作为新型EGFR-TKI，对20ins具有更高的选择性。在CLN-081-001研究中，CLN-081的ORR为41%，中位DoR超过21个月，中位PFS为12个月[31]。该研究提示CLN-081后线治疗20ins突变晚期NSCLC患者，显示出了良好的抗肿瘤活性，给患者带来更长的DoR。在一项ETCTN加利福尼亚癌症联合会Ⅰ期研究中，其中一个队列探索了奥希替尼联合EGFR单抗Necitumumab治疗化疗后进展的20ins突变患者，中位PFS为6.9个月，ORR为22%[32]。在2022年ESMO大会上公布的舒沃替尼Ⅱ期单臂注册临床研究提示舒沃替尼单药二线或后线治疗20ins突变晚期NSCLC的ORR达59.8%，基线伴有脑转移的患者ORR也高达48.4%，展示了良好的抗肿瘤活性和临床应用前景[33]。

虽然罕见突变发生率相对较低，但是很多药物也在不断地研发和临床试验阶段。在未来，期待临床上药物的选择会更加丰富。

3 EGFR-TKI联合治疗

在NEJ009研究中，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞对比吉非替尼中位PFS为20.9个月vs.11.9个月，HR值0.490(P< 0.001)；吉非替尼联合化疗对比吉非替尼单药中位OS 50.9个月vs.38.8个月，HR值0.722(P=0 .021)，联合方案能显著延长OS 12.1个月；在安全性方面，≥3级不良事件发生率是65.3%vs.31.0%[34]。因联合治疗的毒副作用较大，在临床上应用并不广泛。

在RELAY研究中，厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比厄洛替尼联合安慰剂的中位PFS 19.4个月vs.12.4个月，HR值 0.59(95%CI: 0.46～0.76)，中位OS 还未公布。在安全性报告中，联合使用雷莫单抗组的72%人群发生3-4级不良事件[35]。并且从研究结果来看，联合使用雷莫单抗时对 EGFR-TKI 靶向治疗没有异质性反应[36]，可能不能转化为OS获益。在CTONG-1509研究中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组对比厄洛替尼治疗中位PFS 17.9个月vs.11.2个月，HR值 0.55 (95%CI: 0.41～0.73，P< 0.001)；19Del亚型的中位PFS为17.7个月vs.12.5个月，HR值0.62(95%CI: 0.42～0.93，P=0.017)；L858R亚组中位PFS 19.5个月vs.9.7个月，HR值0.50 (95%CI: 0.32～0.77，P=0.001)，延长将近10个月的PFS；中位OS 36.2个月vs.31.6个月，HR值 0.92(95%CI: 0.69～1.23，P=0.581)[37]。厄洛替尼或吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗的结果提示，晚期NSCLC患者可能从联合治疗方案中有PFS的获益，尤其是L858R亚组联合治疗组的PFS要远高于单药组，CTONG-1509研究中的L858R亚组的PFS延长将近10个月，因此厄洛替尼联合贝伐珠单抗被优先推荐用于L858R突变人群。

在2022年ASCO会议上，OPAL研究中奥希替尼联合含铂双药化疗的ORR为91.0%；安全性方面，≥3级不良事件发生率为91%(联合卡铂组为93.9%，联合顺铂组为88.2%)；联合治疗方案≥3级不良事件发生率过高，且对比奥希替尼单药治疗，联合治疗方案并未体现出更好的疗效和安全性[38]。

在BOOSTER 研究中，奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼中位PFS没有统计学差异，分别是15.4个月vs.12.3个月，HR值0.96(95%CI: 0.68～1.37)；奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼的中位OS是24.0个月vs.24.3个月，HR值1.03(95%CI: 0.67～1.57，P=0.581)；在安全性方面，奥希替尼联合贝伐珠单抗组对比奥希替尼组的治疗相关≥3级不良事件更普遍[39]。在WJOG9717L研究中，奥希替尼联合贝伐珠单抗组对比奥希替尼单药组中位PFS是22.1个月vs.20.2个月，HR值0.863(95%CI: 0.531～1.397)；在安全性方面，奥希替尼联合贝伐珠单抗组对比奥希替尼单药组的≥3级不良事件发生率分别是56%vs.48%；该研究显示奥希替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗方案未能给晚期EGFR突变NSCLC患者带来PFS获益[40]。

奥希替尼联合贝伐珠单抗或化疗从机制上来说可能带来更好的结果，但是综合以上研究结果，联合用药并未带来PFS获益，且3级以上不良反应发生率更高。临床使用奥希替尼联合贝伐珠单抗或化疗治疗方案，需要更多的探索。

4 术后靶向辅助治疗

EGFR-TKI在晚期EGFR敏感突变NSCLC治疗获得的成功，给辅助治疗带来了启示，由于EGFR-TKI疗效较化疗疗效显著和安全性更优，采用EGFR-TKI术后辅助治疗或将改写EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的格局。在ADJUVANT研究中，吉非替尼对照4个周期的顺铂联合长春瑞滨的中位无疾病生存期(disease free survival，DFS)为28.7个月vs.18.0个月,HR值0.60 (95%CI: 0.42～0.87，P=0.005 4)[41],显著延长9.3个月的DFS；中位OS 75.5个月vs.62.8个月，HR值 0.92(95%CI: 0.62～1.36,P=0.674)[42]，表明OS没有统计学差异。在EVIDENCE研究中，埃克替尼对比含铂双药化疗的中位DFS为47.0个月vs.22.1个月，HR值0.36(95%CI: 0.24～0.55，P<0.000 1)，延长患者24.9个月的DFS时间；OS数据尚不成熟[43]。以上两个Ⅲ期随机对照临床研究表明，一代EGFR-TKI辅助治疗给晚期EGFR敏感突变NSCLC患者带来一定获益，但也存在局限性，如一代EGFR-TKI辅助治疗的后期进展模式以远处转移为主，且并未降低脑转移风险，另外没有纳入ⅠB期患者等。

吴一龙教授[44]开展的ADAURA研究开启了早中期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助靶向治疗的新篇章，为这类患者带来了治愈的希望。该研究在入组时打破以往的TKI对比含铂双药化疗的研究模式，允许研究者和患者共同选择是否辅助化疗，再将患者随机分组后进行试验，主要研究终点是研究者评估的Ⅱ-ⅢA期患者的DFS。该研究在2020年4月，由于在一次例行安全性评估中发现奥希替尼已经展现出压倒性的疗效优势，建议提前揭盲，因此该研究提前2年公布了结果，并于2020年全文发表在新英格兰医学杂志。结果显示Ⅱ-ⅢA期患者奥希替尼组与安慰剂组比较，其中位DFS的HR值0.17(99.06%CI: 0.11～0.26，P<0.001)，奥希替尼使疾病复发或死亡风险降低83%[45]；次要终点ⅠB-ⅢA期患者中位DFS的HR值0.20(99.12%CI: 0.14～0.30，P<0.001)，奥希替尼仍使疾病复发或死亡风险降低80%[45]。在刚刚结束的2022年ESMO上公布了经过44.2个月中位随访时间后的最新疗效数据，结果显示Ⅱ-ⅢA期患者奥希替尼组对比安慰剂组中位DFS为65.8个月vs.21.9个月，延长43.9个月，HR值0.23(95%CI: 0.18～0.30)；次要终点ⅠB-ⅢA期患者奥希替尼组对比安慰剂组中位DFS为65.8个月vs.28.1个月，延长37.7个月，HR值0.27(95%CI: 0.21～0.34)[45]。再次证明奥希替尼作为术后辅助治疗，无论是Ⅱ-ⅢA期还是ⅠB-ⅢA都有显著获益。该研究结果得到了国际肺癌领域的高度认可，使中国肺癌研究团队开展的临床研究首次改写了NCCN指南；吴一龙教授称之为EGFR靶向治疗进入3.0时代的标志。

在其它的EGFR-TKI药物作为术后辅助靶向治疗的研究中，均没有纳入ⅠB期的患者，忽视了这部分患者的疾病复发风险和治愈的机会。在ADAURA研究中，ⅠB期占到了总数的近1/3(31.1%)，奥希替尼组对比安慰剂组HR值为0.41(95%CI: 0.23～0.69)[45]。与安慰剂组比较，奥希替尼辅助治疗让ⅠB期患者复发或死亡风险降低59%，具有显著的获益。

在复发模式方面，ADAURA研究结果显著改变了既往NSCLC患者人群的术后复发模式。奥希替尼组对比安慰剂组患者出现疾病复发或死亡的风险显著降低，复发率为11%vs.46%(29%成熟度)[45]。奥希替尼组对比对照组的局部复发率为6.8%vs.17.8%，远处复发率分别为4.1%vs.28%[45]。在中枢神经系统(central nervous system, CNS)疾病的复发方面，奥希替尼也有非常显著的疗效，奥希替尼组对比对照组的CNS复发率为1%vs.10%，在24个月时，奥希替尼组显著降低CNS疾病复发或死亡风险82%(HR值0.18)[45]。2022年ESMO更新的奥希替尼组对比对照组CNS复发率为6%vs.11%，CNS DFSHR值为0.24 (95%CI:0.14～0.42)[46]。

从ADAURA研究的数据中我们可以看到，奥希替尼能很好的降低局部复发和远处复发风险，显著降低CNS复发风险。从而有力地奠定奥希替尼辅助治疗的地位，改写了EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的格局。

5 展望

EGFR-TKI引领着靶向治疗的方向，已经取得了优异的成绩，不仅让EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效获得了极大的改善，而且在术后辅助靶向治疗进一步取得了优异的成果，但是也出现了一些新问题需要我们不断解决。展望未来，我们认为研究方向应该聚焦于：①耐药机制的研究及克服靶向药物的耐药性。靶向治疗的耐药是不变的话题，MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制之一[46-47]，在临床和科研方面都具有重要的价值，必将成为未来研究热点之一。②新一代EGFR-TKI的研发。第四代EGFR-TKI已经研发多年了，目的是克服第一、二和三代EGFR-TKI的耐药性，但到目前进展不大[48-49]，应该仍是今后的研究方向之一。③抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)。随着偶联技术的成熟及引入新型桥链及有效载荷，在实体瘤中的探索日渐深入，ADC类药物在多组织学领域显示了广泛活性，可以预见其应用前景非常广阔。针对EGFR-TKI耐药机制之一的Her2扩增而研发的ADC药物如DS-8201已经取得了较好的疗效[50]。④针对罕见或少见突变新药的研发。比如针对一直较难攻克的、原发性耐药突变——20ins突变，目前已有多款EGFR TKI新药布局该领域，其中莫博替尼和国产舒沃替尼等取得了较好的初步疗效[33,51-52]。在未来，我们期待临床有更多的治疗方案选择。⑤双特异性抗体。随着抗体工程技术的不断发展，双特异性抗体的开发迎来了新的机遇。国外已上市的有治疗NSCLC anti-EGFR/c-MET的Amivan- tamab[53]，期待安全性高和疗效好的新产品问世。⑥新辅助治疗。新辅助治疗的价值主要体现在能够有效的降低肿瘤负荷、提升根治性切除率并改善患者的生存预后。目前在新辅助治疗的探索上有靶向治疗[54-55]和免疫治疗[56-57]，但都未开展大规模的Ⅲ期随机对照研究，期待未来出现强力的循证医学证据。