Graves 病合并胫前黏液性水肿采用激素冲击联合曲安奈德皮下多点注射治疗的临床效果探讨

张荣木 丘博文 李铖 俞秀华

胫前黏液性水肿是常发生于小腿胫前及足背部的一种皮肤病变,大多是由于Graves 病患者的较多淋巴因子被激活,产生大量粘蛋白所导致［1］。目前,激素冲击治疗是Graves 病合并胫前黏液性水肿的常用方法,虽然能够改善瘙痒等症状,但水肿严重的患者并不能完全逆转。曲安奈德作为一种长效糖皮质激素,通过局部注射的方式能够有效减轻局部免疫反应,增强细胞膜稳定性,对肥大细胞颗粒及透明质酸的生成发挥抑制作用,减少糖胺聚糖及粘多糖的沉着,降低成纤维细胞、吞噬细胞的浸润作用,减轻水肿症状［2,3］。基于此,本研究对龙岩市第二医院核医学科2019 年1 月～2022 年1 月收治的78 例Graves 病合并胫前黏液性水肿患者进行分析,旨在探讨将上述两种治疗方式共同应用的效果,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2022 年1 月龙岩市第二医院核医学科收治的78 例Graves 病合并胫前黏液性水肿患者,采用随机摸球法分成观察组与对照组,各39 例。观察组男21 例,女18 例；年龄55～70 岁,平均年龄(63.47±4.32)岁；病程3～15 年,平均病程(7.25±2.33)年。对照组男22例,女17例；年龄56～70岁,平均年龄(63.51±4.35)岁；病程3～16 年,平均病程(7.31±2.35)年。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。本研究已上报至院伦理委员会并获取开展许可,参与研究者及其家属均对本研究知情同意,并签署相关文书。

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均符合《甲状腺病学》［4］中关于Graves 病的诊断标准,且合并胫前黏液性水肿；②认知及听力较好；③均为首次发病；④对本研究知情同意。

1.2.2 排除标准 ①合并慢性荨麻疹等其他皮肤疾病者；②入院前已使用激素药物治疗者；③对本研究所用药物过敏者；④患有全身感染性疾病者；⑤免疫功能异常者。

1.3 方法 对照组给予激素冲击治疗,使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(商品名：甲强龙,Pfizer Manufacturing Belgium NV,国药准字HJ20170199,规格：500 mg)500 mg 溶入100 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注,1 次/d,连续3 d,中间间隔4 d,再重复操作一次,共滴注射6 次。观察组在对照组基础上给予曲安奈德注射液(昆明积大制药股份有限公司,国药准字H53021604,规格：1 ml∶40 mg)皮下多点注射治疗,取40 mg 曲安奈德注射液与0.5 ml 2%利多卡因混合,对患者胫前水肿结节部位的皮肤进行消毒,将药物注入此部位,多位点进行皮下注射,根据患者胫前水肿结节大小及症状改善情况确定注射次数,最多注射3 次。

1.4 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、不良反应发生情况及治疗前后免疫功能、炎性因子水平。

1.4.1 临床疗效判定标准［5］显效：疼痛、瘙痒等症状基本消失,胫前水肿问题基本缓解；有效：疼痛、瘙痒等症状明显改善,胫前水肿问题明显缓解；无效：疼痛、瘙痒等症状依旧存在,胫前水肿问题未缓解,甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 免疫功能及炎性因子水平［6］治疗前及治疗3 个月后采集患者空腹静脉血3 ml,以3000 r/min 转速、10 cm 半径离心15 min 后取上层清液,使用速率散射比浊法对血清中免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)水平进行检测。炎性因子：白细胞介素-6(Interleukin -6,IL-6)使用酶联免疫吸附法检测,C 反应蛋白(C reactive protein,CRP)采用免疫比浊法检测,降钙素原(procalcitonin,PCT)采用罗氏公司生产的全自动电化学发光分析仪进行测定,设备型号为COBAS411,检测方法为电化学发光法。

1.4.3 不良反应 统计治疗期间患者不良反应(恶心呕吐、头晕、皮疹)发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率92.31%高于对照组的74.36%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组治疗前后免疫功能、炎症因子水平比较 治疗前,两组IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治疗前,且观察组IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能、炎症因子水平比较()

表3 两组治疗前后免疫功能、炎症因子水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

胫前黏液性水肿亦称为甲状腺毒性粘蛋白沉积症,考虑为Graves 病并发症的一种类型,其发病率约占Graves 病的 5%,虽然发病率并不高,但是对于患者的影响是较大的。其常与浸润性突眼同时或先后发生,产生不适的症状。Graves 病是一种自身免疫性疾病,目前尚不清楚其发病机制,但是多考虑是由于甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分泌过多而引发的,并与胫前粘蛋白所造成的相关沉积结果紧密相关,此类粘蛋白物质主要是指硫酸软骨素以及透明质酸。成纤维细胞则是皮肤内的透明质酸和糖蛋白的主要来源。在此类疾病中,其抗原位点基本与甲状腺一致,是对胫前以及眼部产生的成纤维细胞在甲状腺外靶组织作用而来。患病后不仅会发生代谢系统性症状,还容易导致皮肤损害的发生,如胫前黏液性水肿。胫前黏液水肿皮损中存在TSH 受体,TSH 受体转化成自身抗原,使T 细胞得以激活,进而起到促进成纤维细胞增生的效果,引发其产生大量的糖蛋白以及透明质酸,从而形成黏液水肿。Graves 病合并胫前黏液性水肿常发生于胫前区,以水肿性结节或斑块为主要表现,根据临床症状可分为3 种类型：①局限型：主要发生在胫前和趾骨部,出现了大小不等的结节；②弥漫性：主要发生在足部以及胫前,主块多呈弥漫坚硬非凹陷性水肿斑；③象皮型：非凹陷性水肿象皮病样、呈弥漫坚硬态,并伴有结节存在。部分患者还会伴有皮肤疼痛、瘙痒等症状,对患者生活质量影响较大［7］。胫前黏液性水肿目前在临床上尚缺乏统一的有确切疗效的治疗方案,无论是将药物以皮损内注射的方式给药还是皮质类固醇外用封包的方式给药,均具有较佳的治疗效果。两者作用机理考虑为,皮质类固醇会对成纤维细胞的增生起到抑制作用,进而使粘蛋白的沉积情况得以改善,从而促进皮损恢复。

近年来,激素冲击治疗逐渐得到临床应用,甲泼尼松琥珀酸钠作为糖皮质激素的一种,其能够对机体免疫反应及炎性反应发挥抑制作用,减轻对局部组织的损害,促进病情的改善及组织的缓解,但单纯使用时并不能够达到理想效果［8］。曲安奈德属于中效糖皮质激素类药物的一种,药物起效快,作用时间长,最长能够达到3 周,能够促进胶原酶活性的增强,使纤维细胞的增生及胶原的合成被抑制,防止粘连,改善皮肤问题,而且还可对组织内抗原T 细胞免疫活性发挥拮抗作用,促进病灶周围组织免疫反应的缓解,使葡萄糖胺聚糖的过度表达被抑制,进而缓解不适症状［9］。李威［10］研究显示,通过对患者右侧局部结节内注射曲安奈德3 个月后,右腿临床症状完全消失,停止用药,左腿局部涂抹软膏治疗3 个月后仍存在一定红肿,继续治疗2 个月后症状消失停药,病情复发后经结节内注射曲安奈德治疗病情好转,表明局部注射曲安奈德治疗的效果更佳,安全性较高。本研究结果显示,观察组治疗总有效率92.31%高于对照组的74.36%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。究其原因,药物的联合使用能够减少纤维细胞的生成,使甲状腺功能亢进(甲亢)时成纤维细胞的过度激活反应被抑制,减少过氧化物的生成,降低机体炎症反应,促进局部纤维组织损害的降低,进而缓解患者疼痛、水肿等问题。

研究指出［11,12］,Graves 病合并胫前黏液性水肿患者由于长期受到甲状腺激素的刺激,会导致淋巴细胞被过度激活,使机体出现异常免疫反应,加重机体炎症状态,不利于病情的改善。因此,抑制机体免疫反应也是治疗疾病的重中之重。本研究结果显示,治疗后,两组IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治疗前,且观察组IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平分别为(11.64±3.21)g/L、(1.08±0.23)g/L、(2.52±0.39)g/L、(15.27±1.01)mg/L、(0.63±0.22)ng/ml、(42.32±5.38)pg/ml,低于对照组的(17.93±3.58)g/L、(1.76±0.37)g/L、(3.34±0.46)g/L、(18.54±1.11)mg/L、(1.18±0.45)ng/ml、(57.64±3.71)pg/ml,差异具有统计学意义(P＜0.05)。究其原因,曲安奈德能够减少对淋巴细胞的激活,抑制免疫球蛋白的合成,使糖蛋白多聚糖在胫前的沉着减少,进而对炎性细胞的局部浸润发挥抑制作用,降低免疫反应。此外,在不良反应上,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。说明药物联合使用的安全性较高,不会导致不良反应的增加［13,14］。

综上所述,Graves 病合并胫前黏液性水肿患者采用激素冲击联合曲安奈德皮下多点注射治疗,能够提高临床疗效,减轻机体免疫反应与炎症反应,且不会增加不良反应,安全性较高,值得推广。