内镜下治疗胃食管反流病的网状Meta分析

徐琦德，崔旻，王海昆，姚萍

（新疆医科大学第一附属医院 消化病一科，新疆 乌鲁木齐 830011）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指：因食管下段结构异常或功能退化，导致胃或十二指肠内容物反流至食管所引起的疾病[1]。烧心和反流是该病的典型症状[2]。GERD 的治疗分为药物抑酸治疗和手术治疗。手术治疗又包括腹腔镜下治疗和内镜下治疗。抑酸治疗主要以口服质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为主。但部分患者抑酸治疗效果欠佳[3]，并且长期服用PPI 会影响营养物质的吸收，增加社区获得性肺炎和小肠菌群过度繁殖的风险[4]。腹腔镜下治疗主要以腹腔镜下胃底折叠术为主，但其创伤较大，且存在较多的不良反应，如：腹胀综合征、吞咽困难、腹泻和反复反流等[5]，临床上已逐渐减少使用。因此，内镜下治疗成为了研究重点。内镜下治疗方式主要包括：射频消融术（radiofrequency ablation，RF）、经口无切口胃底折叠术（transoral incisionless fundoplication，TIF）和抗反流黏膜切除术（anti-reflux mucosectomy，ARMS）。RF 的原理是：应用相关设备，在食管下括约肌（lower esophageal sphinter，LES）或贲门处释放电流，造成局部肌肉组织纤维化、挛缩，通过LES的压力增加及胃食管交界处（esophagogastric junction，EGJ）顺应性的减弱，来起到抗反流的作用。TIF 的原理是：通过将胃底翻折并固定，使His角更加锐利，并形成一个抗反流瓣膜，以加强食管抗反流屏障。ARMS 的原理是：切除部分贲门或EGJ 的黏膜组织，通过手术部位瘢痕组织的不断增生、挛缩，来达到抗反流的作用。3种内镜下治疗方式在临床上都处于探索阶段，但哪种方式最好仍存在争议。本文拟通过网状Meta分析的方法，比较RF、TIF和ARMS的临床疗效，以期为临床治疗GERD 提供可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 检索者 由第二作者和第三作者分别按照关键词进行独立文献检索。

1.1.2 资料库 中文数据库包括：中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）和万方数据（Wanfang data）；英文数据库包括：Cochrane图书馆、PubMed、Embase和Medline。

1.1.3 检索词 中文检索词：射频消融术、经口无切口胃底折叠术、抗反流黏膜切除术、胃食管反流病和随机等；英文检索词：gastroesophageal reflux、transoral incisionless fundoplication、radiofrequency ablation、anti-reflux mucosectomy、randomized 和randomized controlled trials等。

1.1.4 检索时间 自建库至2021年12月1日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不限制语言；②研究对象：临床确诊为GERD的成年患者，且符合里昂共识[6]或反流性食管炎诊断标准[7]，无人种、年龄、性别、工作和病程等限制；③干预措施：对照组为单纯PPI 治疗或假手术（Sham）治疗；实验组为RF、TIF 和ARMS 中的任意1 种内镜下治疗方案；④结局指标：停止服药人数、pH ＜4.2的酸反流时间、食管下段压力和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQL）评分等指标，且数据完整。

1.2.2 排除标准 ①重复发表的文献；②病例报道、会议记录、动物性研究、综述及Meta 分析；③简单的描述性文献、结果不明确的文献、数据不完整的文献、使用其他治疗方法的文献和儿科相关文献；④实验设计不符合研究要求的文献[4]。

1.3 资料提取

将各数据库检索题录导入EndNote X9 软件，根据排除标准进行文献筛选。建立新的文件库并下载全文。由两位研究人员独立进行评估及筛选，当有冲突时，邀请另一名参与者讨论，根据预先确定的表格提取数据。提取内容包括：第一作者、发表年份、病例数、治疗措施、随访时间及结局指标。研究人员交叉核对和审查数据。

1.4 质量评价

依据5.1 版Cochrane 系统评价手册给出的质量评价表格，完成对纳入文献方法学上的质量评价[8]。评价项目包括：①是否随机；②是否隐藏分配；③是否采用盲法；④结局数据是否完整；⑤是否选择性报告；⑥是否有脱落病历；⑦是否有其他偏倚。每个项目分为3 个风险等级：高风险、低风险和不确定性风险。根据纳入文献中对上述7 个方面的描述，研究者对纳入文献进行解读和评价。5 个及以上项目评价为低风险，则判定纳入的文献为高质量文献。

1.5 结局指标

①主要观察指标：停止服药人数；②次要观察指标：pH ＜4.2 的酸反流时间、食管下段压力及HRQL评分。

1.6 统计学方法

运用RevMan 5.4软件对纳入的文献进行风险偏倚评价。运用Stata 19.0 软件对数据进行汇总分析，针对各指标绘制网络关系图，依据发表偏倚绘制比较-校正漏斗图进行检验，同时针对闭合环状数据，进行非一致性检验判定结果的可靠性。使用ADDIS 16.6软件，应用贝叶斯法（采用4条链进行仿真分析，初始值为2.5，迭代步长为10，迭代次数调整为20 000次，模拟迭代次数为50 000 次），对收集的数据结果进行评估和处理分析，完成网状Meta 分析及概率排序。二分类资料采用比值比（odds ratio，O）作为统计量，连续性资料用均数差（mean difference，MD）作为统计量。用P＜0.05及95%可信区间（confidence interval，CI）作为差异标准，若O值的95%CI不包括1，或者MD值的95%CI不包括0，则认为差异具有统计学意义。CochraneQ检验进行异质性分析，I2＜50%表示异质性较低，反之异质性较高。潜在尺度缩减因子（potential scale reduced factor，PSRF）反映了收敛性。如果PSRF 接近1 或等于1，则表明收敛效率较好[9-10]，模型所得的结果可信度较高。

2 结果

2.1 文献检索

首次检索文献共2 550 篇，完成多次筛选后，最终纳入16 项RCT[9-24]，总计950 例患者。见图1和表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of studies selection

2.2 纳入研究的基本特点

在16 篇RCT 中，11 篇文献为高质量文献，其他5篇文献为低质量文献。3篇研究[9-11]为RF对比Sham，3 篇研究[12-14]为RF 对比PPI，5 篇研究[15-19]为ARMS对比PPI，5篇研究[20-24]为TIF对比PPI或Sham（3篇[20，23-24]为双臂研究，2 篇[21-22]为三臂研究）。7篇[9，11-12，15，18，20，23]使用双盲，其他研究未具体说明。所有研究的数据完整，无选择性报告及其他偏倚情况。质量评价见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚图Fig.2 Plot of risk bias for included studies

2.3 各治疗方法直接Meta分析结果

各治疗方法直接Meta分析结果见表2。

表2 各治疗方式间直接比较的Meta分析Table 2 Meta-analysis of direct comparison among treatment methods

2.3.1 停止服药人数 共存在RF 对比PPI、RF 对比Sham、TIF对比PPI及ARMS对比PPI的4种直接比较类型。TIF优于PPI的治疗效果，但P＞0.05，提示：差异无统计意义，且I2=83.2%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。RF优于PPI的治疗效果（P=0.009），且I2=0.0%，提示：异质性较低。RF 优于Sham 的治疗效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：异质性较低。ARMS优于PPI的治疗效果（P=0.035），且I2=0.0%，提示：异质性较低。

2.3.2 pH ＜4.2 的酸反流时间 共存在RF 对比PPI、RF 对比Sham、TIF 对比PPI、TIF 对比Sham 及ARMS 对比PPI 的5 种直接比较类型。ARMS 优于PPI的治疗效果（P=0.030），但I2=85.9%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。RF弱于PPI 的治疗效果，但P=0.060，提示：差异无统计学意义，I2=0.0%，提示：异质性较低。RF 优于Sham 的治疗效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：异质性较低。TIF弱于PPI的治疗效果，但P=0.320，提示：差异无统计学意义，I2=0.0%，提示：异质性较低。TIF 优于Sham 的治疗效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：异质性较低。

2.3.3 食管下段压力 共存在RF 对比PPI、RF 对比Sham、TIF 对比PPI、TIF 对比Sham 及ARMS 对比PPI 的5种直接比较类型。RF 优于Sham 的治疗效果，但P＞0.05，提示差异无统计意义，且I2=87.8%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。ARMS 优于PPI 的治疗效果，但P＞0.05，提示：差异无统计意义，纳入文献1 篇，异质性无法求得。RF 优于PPI 的治疗效果（P=0.040），且I2=0.0%，提示：异质性较低。TIF 优于PPI 的治疗效果（P=0.010），且I2=42.5%，提示：异质性较低。TIF优于Sham的治疗效果（P=0.020），且I2=0.0%，提示：异质性较低。

2.3.4 HRQL 评分共存在RF对比PPI、RF 对比Sham、TIF 对比PPI、TIF 对比Sham 及ARMS 对比PPI的5 种直接比较类型。TIF 优于PPI 的治疗效果（P=0.045），但I2=69.4%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。TIF 优于Sham的治疗效果（P=0.001），但I2=78.3%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。ARMS优于PPI 的治疗效果（P=0.001），但I2=60.2%，表明存在明显异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示：结果稳定性较强。RF 优于PPI 的治疗效果（P=0.020），但纳入文献1篇，异质性无法求得。RF优于Sham的治疗效果（P=0.011），且I2=0.6%，提示：异质性较低。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 网络证据关系 文章共涉及5 种干预措施。停止服药方面，共纳入8 篇文献。pH ＜4.2 的酸反流时间方面，共纳入9篇文献，存在由PPI、RF、Sham及TIF 组成的闭合环。食管下段压力方面，共纳入7篇文献，存在由PPI、RF、Sham 及TIF 组成的闭合环。HRQL评分方面，共纳入10篇文献，存在由PPI、RF、Sham 及TIF 组成的闭合环。各个结局的网络关系图中，对于每组比较，连接线段的宽度与纳入文献的数量成正比并指示直接比较，节点的大小与样本量的大小成正比。见图3。

图3 网状Meta分析网络证据图Fig.3 Mesh Meta-analysis network evidence map

2.4.2 一致性检验 针对4 种研究指标收集数据，进行一致性及非一致性模型分析，分别得出随机效应标准差。在两种模型下，该指标结果大致一致且PSRF=1，表示数据拟合较好，故采用一致性模型分析。见表3。

表3 纳入文献的一致性检验Table 3 Consistency detection of included studies

2.4.3 非一致性检验 对各个结局指标中的各个闭合环进行非一致性检验。在pH ＜4.2的酸反流时间方面，对PPI-RF-Sham-TIF 闭合环进行非一致性检验，结果显示：95%CI 为0.00～4.15，包含0，提示数据不存在非一致性且结果稳定可靠。在食管下段压力方面，对PPI-RF-Sham-TIF 闭合环进行非一致性检验，结果显示：95%CI 为0.00～4.92，包含0，提示数据不存在非一致性且结果稳定可靠。在HRQL评分方面，对PPI-RF-Sham-TIF 闭合环进行非一致性检验，结果显示：95%CI 为0.00～14.20，包含0，提示数据不存在非一致性且结果稳定可靠。见图4。

图4 非一致性检验证据图Fig.4 Evidence diagram of non conformance inspection

2.4.4 纳入研究各指标网状Meta 分析结果①在停止服药人数方面，TIF与RF比较，差异无统计学意义（95%CI跨过1），余均显示：差异有统计学意义；②在pH ＜4.2的酸反流时间方面，TIF与RF、RF与PPI 比较，差异均无统计学意义（95%CI 跨过0），余均显示：差异有统计学意义；③在食管下段压力方面，TIF 与ARMS、TIF 与RF、ARMS 与PPI 比较，差异均无统计学意义（95%CI跨过0），余均显示：差异有统计学意义；④在HRQL评分方面，TIF与RF、RF与PPI 比较，差异均无统计学意义（95%CI 跨过0），余均显示：差异有统计学意义。见表4。

表4 网状Meta分析结果Table 4 Network Meta-analysis results

2.4.5 纳入研究各结果指标的网状Meta 分析排序结果 ①在停止服药人数方面，其临床疗效顺序依次为ARMS、RF 和TIF，秩序概率分别为1.00、0.95 和0.46，表明：在3 种内镜下治疗方法中，ARMS 最有可能使患者停止服药；②在pH ＜4.2 的酸反流时间方面，其临床疗效顺序依次为ARMS、RF 和TIF，秩序概率分别为1.00、0.33 和0.15，表明：在3 种内镜下治疗方法中，ARMS 对减少酸反流时间最有效；③在控制食管下段压力方面，其临床疗效顺序依次为ARMS、TIF 和RF，秩序概率分别为0.98、0.94 和0.80，表明：在3 种内镜下治疗方法中，ARMS 对增加食管下段压力最有效；④在HRQL 评分方面，其临床疗效顺序依次为ARMS、TIF 和RF，秩序概率分别为0.98、0.94 和0.80，表明：在3 种内镜下治疗方法中，ARMS对减少HRQL评分最有效。见表5和见图5。

图5 不同结局指标的概率排序Fig.5 Probability ranking of different outcome indicators

表5 概率最佳排序（Rank 1结果）Table 5 Probability best ranking（Rank 1 results）

2.5 发表偏倚分析结果

针对4 个结局指标所纳入的文献绘制比较-校正漏斗图。漏斗图中相同颜色点，代表相同的直接比较研究。若漏斗图发现明显不对称，表明发表偏倚或小样本效应较大。①在停止服药人数方面，漏斗图分布较对称，提示：存在的发表偏倚或者小样本效应较小；②在pH ＜4.2 的酸反流时间方面，漏斗图较为对称，但PPI 治疗与ARMS 治疗的研究分布较远，提示：可能存在发表偏倚或者小样本效应，而其他研究存在较小的发表偏倚或者小样本效应；③在控制食管下段压力方面，漏斗图较为对称，但PPI 治疗与TIF 治疗的研究分布较远，提示：可能存在发表偏倚或者小样本效应，而其他的研究存在较小的发表偏倚或者小样本效应；④在HRQL评分方面，漏斗图分布较为对称，但PPI 治疗与TIF 治疗的研究分布较远，提示：可能存在发表偏倚或者小样本效应，而其他的研究存在较小的发表偏倚或者小样本效应。见图6。

图6 各手术方式发表偏倚分析Fig.6 Analysis of publication bias of various surgical methods

3 讨论

3.1 GERD的治疗

GERD 是消化系统的常见疾病。抗反流屏障和（或）食管防御功能低下是引起GERD 患者烧心、反酸等不适症状及黏膜组织损伤的主要病因[25]。治疗原则主要包括：减少胃酸分泌、加强抗反流屏障和预防食管外症状（如慢性咳嗽和非心源性胸痛等）。虽然PPI 被推荐作为GERD 的一线药物，但仍有某种程度的局限性，如：总有效率低和停药后易复发等。因此，GERD的内镜下治疗逐渐在临床中得到重视。

3.2 3种内镜下治疗GERD方法的优缺点

3.2.1 ARMS 目前，临床上有多种内镜下治疗方式。本研究针对常用的3 种内镜下治疗GERD 的方法，从4 个方面进行了综合分析，结果发现：ARMS效果最优。ARMS的原理是：通过部分或完全切除食管下段或贲门处的黏膜组织，在相对狭窄的食管末端中形成瘢痕，以此起到抑制反流的作用[26]。但是其缺点也随之显现，例如：一项纳入10 例患者的研究[27]中，术中患者均无严重并发症（出血或穿孔）发生，在后期随访中，24 h 食管pH 检测项目也均提示pH ＜4.2 的时间较前缩短，但是仍有2 例患者术后出现吞咽困难，需反复行球囊扩张以解除狭窄，这无疑给患者带来了痛苦。另一方面，由于操作空间较小，ARMS 对操作者的技术要求相对较高，培训周期也较长。

3.2.2 TIF 在控制食管下段压力及改善HRQL评分方面，TIF 为第2 位。其原理为：将EGJ 处折叠，使His 角的角度更加锐利，同时形成抗反流瓣，从而达到抑制反流的目的[28]。一项纳入66 名患者的研究[29]中，TIF 组在HRQL 评分和食管下段压力增加方面，均优于PPI 组，且在第6 和12 个月时对TIF 组进行随访，分别有66.0%和39.0%的患者完全停止使用PPI，但远端食管酸暴露没有明显改善，分别只有44.0%和29.0%的患者实现了pH 正常化。有研究[30]表明，TIF手术发生重大不良事件较少，安全性也较高。

3.2.3 RF 在停止服药人数和控制酸反流时间方面，RF 为第2 位。其原理是：通过点阵式的电流释放，造成食管下段的神经肌肉组织凝固坏死，通过后期纤维增生达到抗反流的作用[31]。RF 技术成熟，且对操作者技术要求相对较低，其治疗总体安全性较高，并发症也多为一过性轻微症状（如胸痛和咳嗽等），无需特殊干预。一项纳入2 468 名患者的Meta分析[32]表明，该手术安全性、耐受性及有效性均较高。

3.3 内镜下硬化剂注射术治疗GERD

除上述3种治疗方法外，内镜下硬化剂注射术经过多次迭代，也显示出较好的疗效。目前，主要的注射剂为Durasphere材料，其本质是碳涂层的石墨微球混悬液。一项纳入12例患者的研究[33]显示，6例患者完成内镜下硬化剂注射后，PPI 用量减少50.0%，相关评分也均有改善。但是该操作有误伤临近器官的风险，目前仍不被积极推广。

3.4 MUSE手术

MUSE手术原理是：在影像系统辅助下，吻合系统将胃上部钉合至食管下段，通过加强瓣阀，加锐His 角，从而起到抗反流的作用[34]。一项纳入65 例GERD 患者的研究[35]中，所有患者使用MUSE 手术治疗，有48 例患者PPI 药物减量50.0%以上，HRQL 评分也较前改善，在之后的随访中统计，可停用PPI药物的患者合计有42 例，剩余的23 例患者中，药物剂量减半的合计有13例。

3.5 本研究存在的不足

本研究广泛检索了相关文献，并对数据完成了综合分析。研究结果对临床医师选择何种内镜手术方式治疗GERD时，有一定的参考价值。但尚存在一些不足：①纳入的相关文献较少，且个别文献纳入病例数较少，一致性检验及偏倚分析均提示仅存在较小的差异及偏倚；②纳入文献的语言类型只包括少数国家，可能存在地区及人种限制，语言类型不够全面；③纳入文献的随访时间较短，尚需要补充长期随访实验数据，来论证长期治疗效果；④某些研究中没有提及分配隐瞒、偏倚风险和随访结果，最终会影响研究结果的真实性。

综上所述，在选择内镜下手术治疗GERD时，为提高临床总有效率，应首选ARMS。但本研究存在一定的局限，为确保研究结果的可靠性，仍需今后纳入更严格的大样本、多中心和双盲RCT来佐证。