中枢性性早熟的发病因素及相关治疗方法应用研究进展

陈莹，全会标，王斐

海南省人民医院海南医学院附属海南医院内分泌科，海口 570311

中枢性性早熟（CPP）是一种常见的内分泌疾病，指由于下丘脑—垂体—性腺轴（HPGA）功能提前启动，而导致女孩8 岁前、男孩9 岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现［1］，通过GnRH 激发试验可明确诊断。CPP 的发生可能与生活模式、饮食习惯、家庭关系、社会环境及遗传因素等有关。目前，CPP 最常用的治疗药物为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），其干预疗效可靠，且不良反应小；此外还有GnRHa 联合生长激素（hGH）、维生素D、中医治疗以及生活方式干预等多种治疗方式，多数患儿经过系统干预即能有效抑制性腺早发育。现就CPP发病因素及治疗研究进展情况综述如下。

1 CPP发病因素

CPP的发生可能与生活模式、饮食习惯、家庭关系、社会环境、基因突变等因素有关。

1.1 生活模式与饮食习惯 大量研究表明，性早熟的发生与患儿饮食习惯密切相关。严雪梅等［2］通过问卷调查发现，经常高蛋白饮食、经常食用滋补类食物是影响儿童性早熟的独立危险因素。通过对CPP患儿与正常患儿进行病例对照研究发现，食量大、无午睡习惯、每周看电子产品时间＞28 h、运动量少的儿童性早熟发生率高［3］。国外研究［4］发现，早期接受大豆喂养的女童初潮风险比非豆类奶粉喂养的女童高出25%，提示婴儿期接受豆类喂养的女童可能存在性腺提前发育的风险。一项系统评价研究［5］指出，喜食动物性食品、营养滋补品、儿童饮料、激素类食物、洋快餐和方便食品、高添加剂食物、油炸膨化食品、反季节蔬果均可能引起青春发动时相提前，诱发性早熟。过多的动物蛋白摄入可能导致青春期提前，而饮食中摄入膳食纤维可能通过对雌激素摄取减少、增加粪便中雌激素的排泄及直接抑制HPGA成熟等机制来影响青春期发育进程［6］。

1.2 家庭及社会因素 家庭环境、父母生长发育情况、家庭关系等因素对性早熟的发生有很大影响。有研究表明，居住于城市、看言情类影视剧、家庭不和睦、母亲初潮年龄≤13 岁、父母学历低、父母陪伴少的儿童性早熟发生率高［2-3］。这可能是因为文化水平较低的家长在日常生活中容易忽略对孩子的生长发育情况的观察，从而导致患儿发病不被察觉。此外，环境中还存在着许多物质能干扰人体的代谢及发育，称为环境内分泌干扰物（EEDs），被定义为通过影响内分泌与代谢系统而对人体产生不利影响的物质，其广泛存在于塑料、农药、洗涤剂等化学用品中。研究［7-8］发现，CPP 患儿血清中 4-壬基酚（4-NP）水平与子宫体积、卵巢体积及骨密度均呈正相关，且CPP 患儿血清4-NP、二氯二苯二氯乙烯（P，P’-DDE）、邻苯二甲酸-2-乙基乙酯（DEHP）水平均高于正常儿童，CPP 女童尿液中邻苯二甲酸酯（PAEs）代谢产物的浓度明显高于正常女童，且CPP患儿中检出PAEs 的患儿子宫体积及骨龄均明显大于未检出者，提示4-NP、P，P’-DDE、DEHP、PAEs 等EEDs 可能与患儿骨龄进展、生殖系统提前发育有关。

1.3 基因突变 文献［9］报道，CPP 的发生可能与基因突变有关，其中makorin指环蛋白3（MKRN3）基因的失活性突变可能影响机体对GnRH 的抑制作用，从而导致青春期提前。BESSA等［10］通过对CPP男童的基因表型分析发现，具有MKRN3 突变的CPP 男童具有典型的CPP临床特征，且CPP患儿中，男童的MKRN3 基因突变率更高。而中国地区CPP 患儿中女童的MKRN3 基因突变率更高，以错义突变为主［11］，这与之前国外的相关研究结论相反，提示不同国家可能由于人种不同等因素导致MKRN3 突变率存在性别差异。de VRIES 等［12］发现，156 例 CPP 患儿中有43 例患儿为家族性性早熟，其中42 例为女孩，而男孩仅有1例，通过分离分析发现家族遗传方式为常染色体不完全的伴性遗传，这说明部分CPP可能具有家族遗传性。此外，kisspeptin 基因或GPR54 基因的失活和激活突变、kisspeptin 受体基因的功能获得突变和delta-like 同源基因的功能丧失突变均与性腺机能减退和性早熟有关［13-14］。

2 CPP治疗方法

CPP 治疗干预措施包括GnRHa、hGH、维生素D（VD）、芳香化酶抑制剂（AI）、中医治疗、一般治疗。

2.1 GnRHa GnRHa 是临床上治疗CPP 最常用的药物，其通过与促性腺激素释放激素受体长时间结合，减少了促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲频率与幅度，导致垂体分泌促黄体生成素（LH）的细胞对GnRH 的敏感性降低，并影响其负反馈机制通路，进而导致垂体分泌的LH、卵泡刺激素（FSH）等促性腺激素减少，达到抑制HPGA 提前成熟的目的［15］，治疗能使患儿第二性征消退，延缓骨骼的成熟，防治骨骺过早闭合，有利于改善患儿的最终身高。目前，临床上常见的GnRHa 有亮丙瑞林、曲普瑞林等。已有大量研究表明，GnRHa 产生的不良反应微乎其微，对改善患儿乳房发育、骨龄进展、成年终身高等方面的治疗效果十分可观，很少引起如多囊卵巢综合征等内分泌疾病，且低剂量的亮丙瑞林引起的不良反应更少［16］。国外有研究发现，接受 GnRHa 治疗的CPP 女童月经初潮发生时间与药物类型、治疗时长无关，且与正常女童月经初潮时间相比并无明显差异，这进一步证明了安全性［17］。但过度使用GnRHa是否会导致心血管系统、神经精神系统及骨骼肌肉系统的各种不良后果，尚待更多研究佐证［18］。临床上目前应用的GnRHa 以28 d 为一个治疗周期，由此可能由于经济压力及时间问题而造成一定的失访率。而亮丙瑞林3M 这一剂型可很大程度上节省患者的经济支出，并且能减少患者的失访率［19］。尽管已有研究表明，性早熟患儿会产生较常人更多的心理问题，甚至更高的犯罪率。但SCHOELWER 等［20］通过对36 例接受了GnRHa 治疗1 a 后的患儿的随访，发现性早熟患儿无论是在基线水平或是治疗1 a后再评估均不存在明显的不良心理结局，这同时说明GnRHa治疗后不会造成患儿的不良心智问题。

2.2 hGH 联合GnRHa GnRHa 在短期内会抑制患儿身高增长，对于治疗后生长速率过慢、腕骨骨骺接近闭合，但仍未达到理想身高或对终身高不满意的CPP 患儿，可考虑使用 hGH 联合 GnRHa，大量研究表明二者联合用药可在抑制HPGA 的同时有效改善患者成年终身高，从而减少一系列由于身高不足而产生的不良心理问题，且联合用药未见不良反应发生率的增加。值得注意的是，联用hGH 需注意hGH不良反应的发生，如肿瘤发生率的增加等，可以通过监测血清IGF-1等指标来评估用药安全性［21-23］。

2.3 VD 已有研究［24］表明，VD 与性腺发育存在关系，缺乏VD 的儿童更容易发生性早熟，但具体机制尚不清楚，可能通过影响月经初潮时间、基因多态性等诱发性早熟。孙菊娣［25］发现，VD缺乏的CPP患儿比VD 正常的患儿乳房发育更早、雌激素水平更高，提示VD 缺乏与性发育有关。近年来，临床上开始给部分患儿使用GnRHa 联合VD 治疗，结果显示联合治疗后患儿的性激素水平、骨龄及生长速率均得到显著改善，其治疗效果明显优于GnRHa 单药治疗，且这些效果的体现并不局限于VD水平低的CPP患儿，提示在对CPP 患儿进行病因治疗的同时可以考虑适当补充VD［26-28］。

2.4 AI AI 是通过特异性导致芳香化酶失活，抑制雄激素向雌激素转化而达到减少雌激素水平，改善患儿骨龄快进展、第二性征提前发育的作用，代表药物有来曲唑、阿那曲唑等。该类药物多用于外周性性早熟患儿，因为此类患儿不涉及性腺轴的提前激活，仅有骨成熟过快、第二性征提前成熟等情况，故往往单用AI 即可取得较好的疗效。对20 例确诊为CPP 的男童使用来曲唑单药治疗，同样可以使患儿骨龄、激素水平、外生殖器发育等得到有效抑制［29］。但上述研究样本量较小，且治疗时长仅3 个月，没有对患儿进行定期随访，故尚不明确HPGA 能否得到长期有效地抑制，也无法评估是否存在与治疗相关的不良后果。

2.5 中医治疗 相对于GnRHa 的针剂治疗，传统中医治疗具有无创、经济等特点，加之传统观念里中国人对中医的信任，这些因素使患儿及其家长拥有更高的依从性。目前国内已有大量的案例证明，中药治疗对性早熟有效。中医认为CPP患儿骨骼发育成熟速度加快是由于阴虚火旺所致［30-31］，通过治疗实践发现滋阴泻火方［32］能有效抑制患儿骨骼成熟，降低生长速率，从而达到改善成年终身高的目的。有文献报道，知柏地黄丸与GnRHa 类药物联合使用能取得比 GnRHa 单药治疗更好的疗效［33］，使 LH、FSH 等明显下降，提前发育的第二性征得到恢复。此外，中医在药物治疗的同时也十分注重对患儿的心理疏导［30］，以防止性早熟对患儿造成心理及行为等方面的不良后果，这些观念与西医达到了共识。但中医治疗因中药成分复杂、治疗周期长等特点，在治疗过程中需定期监测血常规、肝肾功能等实验室指标以评估其安全性。

2.6 一般治疗 已有大量研究［34］表明，性早熟的发生与肥胖、饮食习惯、运动频率、家庭及社会环境等多个因素有关。性早熟的发生与身体质量指数密切相关，肥胖儿童性早熟的发病率明显高于非肥胖儿童。适当的有氧运动可刺激hGH 分泌，能在GnRHa治疗的同时预防生长速率过缓的发生，是一个无创、经济且对健康益处很大的治疗方法。同时防治性早熟的发生还可通过控制饮食，如减少肉类、油炸等食物的食用频率、多吃水果、蔬菜等富含膳食纤维素的食物，减少对环境内分泌物的接触、调整生活习惯，如养成早睡与熄灯睡觉的习惯、增加户外运动及群体团队合作活动、减少使用电子设备的时间、家长尝试帮助患儿释放不良情绪等方面进行。

综上所述，CPP 是一种由多因素导致HPGA 提前启动所导致的儿童内分泌疾病，其发生发展与各种因素有关，治疗方式多样。生活方式干预能极大程度地减少CPP 的发生率，而治疗方面也有许多的选择，应根据患儿的实际情况选用合适的治疗方案。同时可以通过疾控中心印发性早熟防治手册，提高广大家长对性早熟的认识并鼓励他们重视孩子的发育情况，从而达到预防性早熟发生、及时干预并减少不良后果的目的。未来的研究可通过以下几个方面进行：①筛选影响因素调查结果时需要建立系统的评价结果可信度的指标，以减少问卷调查时因主观因素引起的结果误差；②目前尚未有对基因突变的CPP 患儿进行基因治疗的研究，可进一步探讨基因治疗对CPP 的治疗效果；③可进行最新的多中心、大样本的性早熟流行病学调查；④性早熟可能与成年后的某些疾病有关，可对CPP 患儿进行长期随访直至生命终点。