外阴佩吉特病的病因、分类及诊治研究进展

曾戴情，王绍娟

1 遵义医科大学珠海校区研究生院，广东珠海 519000；2 深圳市龙岗区人民医院妇产科

佩吉特病是发生在乳头、乳晕的湿疹样病变，在乳腺外如肛周、腋窝、外阴等处亦可发病，统称为乳腺外佩吉特病（EMPD）。发生在外阴的佩吉特病称为外阴佩吉特病（VPD），1901 年由Dubreuilh 首次报道，约占乳房外佩吉特病的5.7%［1］，好发于绝经后女性，其病因尚不明确。VPD 主要临床症状为外阴皮肤瘙痒、烧灼感和（或）疼痛，也可有触痛、感觉缺失和排尿困难，也有少部分人没有任何临床症状，不易引起重视，因此容易被误诊，得不到及时的诊断及治疗，病理学可帮助鉴别诊断。妇科检查时常发现外阴病灶高出皮肤，局部皮肤增厚及皮肤表面脱屑，常伴有类似白斑样色素减退等临床体征［2］。手术治疗仍是首选，药物、光动力等治疗，也可在一定程度上提高患者的生存年限、控制疾病进展。当VPD 侵入真皮层后可快速恶变甚至伴远处转移，即使手术治疗后复发率仍高［3］。现就VPD 的病因、分类及诊治方法研究进展情况综述如下。

1 VPD的病因与分类

1.1 病因 VPD 病因尚未完全阐明，目前较被认可的假设有两种。一种假设是外阴佩吉特细胞起源于没有附属器结构的糖基化黏膜，比如阴唇间沟（大阴唇和小阴唇之间）、会阴或肛周区域的乳腺样腺体［4］，这类假设理论在晚期VPD的病例中得到支持。另一种假设为Toker 细胞（细胞角蛋白7e 阳性透明细胞）是乳腺和EMPD 的前体，其可促进VPD 的发展［5-6］。也有研究［7］显示，FOXA1 基因的高表达可能会促进VPD 的发展，有学者分析了59 例EMPD（包括VPD）与21 例正常皮肤组织，表明FOXA1 基因在EMPD 出现高表达，且当FOXA1-雌激素受体和FOXA1-雄激素受体出现共表达现象时，可激活类固酮受体及核受体信号通路，促进VPD发展。

1.2 分类 目前，将VPD 通过两种不同的方法进行分类，通过疾病的分类可将VPD 进行归纳总结，为后续治疗提供帮助。

1.2.1 VPD 的分类 根据是否存在浸润可将VPD分为上皮内（非浸润性）及浸润性VPD。根据组织细胞学来源可分为原发性病变及继发性病变两大类，原发性病变（即Ⅰ型）是指肿瘤来源于外阴上皮内皮肤，也是最常见的分型（原发性病变又依据佩吉特细胞浸润程度分为表皮型、真皮型、累及皮肤附属器及腺体的腺癌型）；继发性病变是指非外阴上皮皮肤肿瘤扩散引起，由周围器官如泌尿系统、消化道等扩散而来（继发性病变又分为原发肛门直肠肿瘤、原发尿道上皮肿瘤和其他部位肿瘤）。利用免疫组化染色可帮助区分原发性和继发性VPD，原发性VPD中表达癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白-7（CK-7）及巨囊性病液体蛋白-15；原发尿道上皮肿瘤中细胞角蛋白-20（CK-20）、CK-7、CEA 常表现为阳性；而原发肛门直肠肿瘤中常常会表达CK-20、CEA和粘蛋白2。

1.2.2 VPD 腺体分类 2014 年 WHO 女性生殖器官肿瘤分类（第4 版），对于是否应将非皮肤EMPD视为VPD 的一种形式提出质疑，并将VPD 通过腺体的不同分为前庭大腺癌、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、囊腺癌及过度细胞癌，但此分类方式临床运用较少。

2 VPD的诊断与鉴别诊断方法

由于VPD 早期症状的不典型，极易漏诊，导致治疗延误危害女性生命健康，因此对于如何正确鉴别诊断及诊断出外阴佩吉特病至关重要。病理检查是诊断VPD 的主要方法，其应与良性疾病如湿疹、接触性皮炎、擦伤、脂溢性皮炎、念珠菌病、银屑病等及恶性肿瘤疾病如黑色素瘤、上皮性外阴内瘤变、皮脂腺癌、组织细胞增生症、皮肤T 淋巴瘤、乳头瘤状病毒诱导高级别上皮内瘤外阴病变、硬化萎缩性苔藓等进行鉴别诊断。

2.1 诊断 病理学是诊断VPD 的主要方法。对所有长期出现外阴瘙痒、外阴隆起的、色素沉着的病灶，应积极行病灶活检明确诊断，以免延误病情［8］。VPD 主要病理特征表现为镜下见表皮深层或附件结构中佩吉特细胞浸润，细胞核大且多形，核仁突出，胞质淡色、嗜碱性，胞质内粘液小滴偏移细胞使佩吉特细胞呈印戒细胞形态。佩吉特细胞通常小而简单，以单细胞的形式散布于整个表皮或局限于表皮下层及中层，也可在基底层附近形成边界清楚的圆形实心巢或腺状结构［3，9-10］。VPD 常与直肠癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫颈癌、乳腺癌和基底细胞癌相关，当疑似VPD 时应详细询问准确的病史，若患者存在胃肠道及泌尿系症状时均应排除消化系统及泌尿系统疾病。在临床查体上应该包括外阴、阴道和直肠在内的全面妇科检查，以明确可见病灶具体部位，利于后期手术方式的选择。通过高频超声检测病灶部位呈现低回声，形状不规则，血管直径增加和水肿，应高度怀疑VPD［11］。完善全身 PET/CT、皮肤镜、膀胱镜、直肠镜也可帮助判断疾病有无转移，共聚焦显微镜成像技术评价细胞形态学，成为VPD 的辅助诊断方法。同时测定肿瘤标志物CEA、CK、CXC 族趋化因子受体4 等可预测侵袭、转移风险。对于既往生殖器和乳腺疾病史的患者，需完善乳腺钼靶、宫颈癌脱落细胞学检查排除乳腺癌及宫颈癌的潜在风险。

2.2 鉴别诊断 VPD 诊断时应与良性疾病及恶性肿瘤疾病鉴别。良性疾病如湿疹、接触性皮炎、擦伤、脂溢性皮炎、念珠菌病、银屑病等，虽上诉疾病与VPD 具有同样的皮损样表现，但使用抗生素和（或）激素类药物后均可控，且具有发病时间短、预后快的特点，较易鉴别。佩吉特细胞也可以在其他恶性肿瘤病学中检测到，比如黑色素瘤、上皮性外阴内瘤变、皮脂腺癌、组织细胞增生症及皮肤T 淋巴瘤等。特殊染色可帮助鉴别佩吉特细胞，其细胞胞质过碘酸—雪夫染色反应阳性。免疫组化更是帮助鉴别VPD 的常用方法。佩吉特细胞中可检测到某些上皮和癌基因产物，例如低分子量细胞角蛋白、上皮膜抗原、CEA 和人乳脂肪球蛋白抗体（Ca15-3）等。黑色素瘤病理上表现虽为佩吉特细胞，但免疫组化染色表达抗黑素瘤特异性单抗-45 及S-100 阳性，以此可作为其与VPD 鉴别要点。而Ca15-3 可作为佩吉特病与Bowen 病鉴别诊断的关键抗体。另外，VPD应与乳头瘤状病毒诱导高级别上皮内瘤外阴病变及硬化萎缩性苔藓等恶性肿瘤进行鉴别，通常乳头瘤状病毒诱导高级别上皮内瘤外阴病变HPV 分型测定及液基细胞学均为阳性，而VPD 目前病因学上未提及其与HPV 感染有相关性，因此可作为鉴别点。对于诊断不确定的情况下，必须结合临床表现尽早进行深入完善的相关检查，且尽早对于病变组织活检，有利于早期发现，避免疾病的进展。

3 VPD的治疗方法

3.1 手术治疗 无论原发性或继发性VPD，主要治疗方法仍为手术。但因手术难度较大、患者复发率高等特点，手术方法也在不断改进。手术治疗后常有一些并发症，如切口局部的感染、血肿、坏死。在淋巴结切除后也可能会出现下肢痛、丹毒、淋巴囊肿、淋巴源性水肿等并发症。

3.1.1 普通手术方法 普通手术方法包括局部广泛病灶切除术，外阴半切术或根治性外阴切除术。手术范围应根据病变浸润程度及病理分型来选择。即使外阴半切除及根治性外阴切除术的切缘阴性仍不能避免疾病复发，因此不再主张行外阴切除术，反而认为当切除深度达4～6 mm，且切缘至少大于病灶边缘2 cm 及切除浅层皮下脂肪的局部广泛病灶切除术是恰当的［12］。术中需快速冰冻病理学检查以明确切缘状态，如仍为阳性，则应再切1 cm 的手术切缘。原位癌和病变侵犯真皮乳头层者，若临床或病理活检中未发现淋巴结转移，则无需行淋巴结清扫，如病变侵犯真皮网状层和皮下组织，即使临床或病理活检中并未发现淋巴结转移，也需根据病变侵犯的深度进行选择性淋巴结切除。另外，大部分继发性VPD 存在淋巴结转移，因此建议继发性病例切除病变范围的同时均应切除同侧或双侧腹股沟—股淋巴结，以减少肿瘤复发的风险。

3.1.2 莫氏显微手术（MMS） 有研究通过对2 602例VPD 病例进行分析，发现由于真皮细胞微观延伸很难清楚地定义切除后的正常组织边缘，使53.6%的患者手术后病灶切缘活检仍为佩吉特细胞阳性［13］。为解决病灶切缘阳性问题，有学者进行了“莫氏显微手术”，其可在手术进行中通过显微镜逐层分析去除癌组织。莫氏显微手术不仅实时分析病灶边缘情况尽可能术中切除病灶，而且在一定程度上降低疾病术后复发［14-15］。但是一些研究表明，边缘阳性切除不是疾病预后的相关因素。有学者比较了接受莫氏显微手术的25例患者与接受局部切除的158例患者，其5 年总生存率没有统计学差异［16］。即使莫氏显微手术对预后没有影响，但该技术严格的切除边缘区阳性病灶，这种技术在形态美学和会阴舒适度方面会引起人们的研究兴趣。

3.2 非手术治疗 外阴阴道切除病史的女性与绝经后健康女性相比其性功能和生活质量明显降低，且抑郁分数增高，甚至常出现性厌恶障碍及身体形象自卑。由此引发了手术的替代治疗。

3.2.1 咪喹莫特 VPD 常用非手术方法是局部涂抹5%咪喹莫特。咪喹莫特是一种Toll 样受体7 激动剂，除了可激活T细胞参与炎性反应，还能激活抗原呈递细胞—朗格汉斯细胞，从而增强机体免疫。另外，咪喹莫特具有直接抗肿瘤活性作用，通过诱导癌细胞自噬和凋亡对癌细胞增殖发挥抑制作用［17-18］。有学者发现，21例接受咪喹莫特治疗的VPD患者中，52.4%的患者达到完全缓解，28.6%的患者达到部分缓解，并且没有出现疾病继续进展，咪喹莫特在治疗上存在一定效果。目前，咪喹莫特治疗VPD 的剂量没有明确的国际共识，有学者表明咪喹莫特剂量和持续时间因患者而异，达到完全缓解的平均治疗时间超过16周。主张每周涂抹3次，持续16周，且治疗后至少随访1 a［19］。咪喹莫特最常见的不良反应是皮肤红斑、出血、糜烂、疼痛及烧灼感［17］。

3.2.2 放射性治疗 放疗作为VPD 非手术治疗方式之一，可作为一种挽救性治疗，主要针对不适合手术、拒绝手术或存在与局部复发相关的危险因素的患者。VPD 放射治疗的总剂量取决于不同学者和其医疗背景。通过设定放射量范围在45～70.2 Gy对22 例VPD 患者在治疗后8 个月～11 年随访记录中，除3例患者复发恶变外，剩下所有患者放射肿瘤均得到控制。针对VPD 存在盆腔淋巴结转移患者通过设定放射量范围在45～61.2 Gy 并持续治疗25～34次，结果表明除1例患者恶变以外，剩下所有患者均随访22 个月内无恶性进展，所有患者的2 年内局部控制复发率均为86%［20］。表明放疗对于VPD是安全有效的，除可控制肿瘤进展外它似乎有助于延长患者生存期。40 Gy 低剂量放射对VPD 治疗效果欠佳，且有较高的复发率。因此，不建议VPD 进行低剂量放射。

3.2.3 化学性治疗及免疫治疗 目前，针对外阴佩吉特病其联合化疗方案为第1天表柔比星4 mg/m2、丝裂霉素C3.5 mg/m2、长春新碱0.7 mg/m2，第2天卡铂300 mg/m2，第 2、6 天服用 5-氟尿嘧啶 350 mg/m2［21］。当存在晚期外阴佩吉特病、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性并伴有远处转移时，每周接受一次曲妥珠单抗（负荷剂量4 mg/kg，维持剂量2 mg/kg）和紫杉醇（80 mg/m2）治疗，随后再接受3 周曲妥珠单抗维持治疗（6 mg/kg）。该治疗方案使得1 例表现为HER2 阳性并伴有肺部淋巴结转移的患者，在接受24次化疗后，持续36个月疾病无恶性进展。曲妥珠单抗联合紫杉醇对于HER2 阳性的佩吉特病患者有一定疗效［22］。

3.2.4 激光及光动力疗法 单独使用CO2激光治疗52 例VPD 患者，复发率高达63%，即使联合手术治疗复发率仍为33%［23］。研究表明，激光消融深度可在40 mm左右，当深度在80～120 mm时细胞易发生不可逆损伤。因此，对于激光治疗VPD 时需要全面评估病灶大小、病灶深度、疾病分类等，若其病灶表浅、较小、单发及继发性病变可视医疗单元中人员经验和设备情况进行激光治疗，以期完整切除病灶、减少复发率。另外，激光消融术后病灶消除无法确定病理诊断，给临床后续治疗带来问题，尤其是对于单病灶、原发性VPD 十分棘手。光动力疗法是在病变处使用五氨基酮戊酸或甲基-5-氨基戊酸酯等光敏剂几小时后清洗，通过红光照射导致氧化衍生物和细胞毒性自由基的形成，从而破坏肿瘤的增殖部分［24］。但光动力疗法部分可导致部分患者病灶部位剧烈疼痛无法完成治疗，且对不易暴露于光下的部位效果欠佳。在一项对17例原位病变的患者进行3次治疗的研究中发现，每间隔1 周将浓度为20%的五氨基酮戊酸与红光PDT（113 J/cm 2）照射6 h，前6个月的完全有效率52.4%，但后来在24 个月后降为33.3%，最终治疗后6 至12 个月随访期间病变总体复发率为50%，且病灶直径大于4cm 患者其复发率升高明显［25-26］。另外，在11 例术后或激光消融术后复发患者及2 例外阴损伤严重的患者中局部使用浓度为16%甲基-5-氨基戊酸酯及红光PDT（37 J/cm2）照射3 h，持续3 周治疗后5 个月随访表明完全有效率约为73%［27］。甲基-5-氨基戊酸酯是临床上常用光敏剂，但与五氨基酮戊酸相比，其完全治愈率较低。这结果不一定是由于药物差异，可能与继发性和原发性VPD 不同有关。光动力疗法可以减少病灶大小和缓解临床症状，可在一定程度上提高治愈率。

总之，VPD 是一类慢性顽固性疾病，好发于绝经后老年女性，病因尚不明确。根据是否存在浸润VPD 可分为上皮内（非浸润性）及浸润性VPD；也可根据组织细胞学来源分为原发性病变及继发性病变两大类，病理检查可明确诊断。目前，手术治疗仍是首选，药物、光动力等治疗也可在一定程度上控制疾病进展、提高患者的生存年限。VPD 易被误诊，且术后易复发，除了有效的治疗方式外，如何有效的进行早期诊断及术后随访监测也逐渐成为人们关注的重点，寻找可靠的肿瘤标志物可以帮助鉴别诊断，也可做为术后随访的监测指标，为VPD 早期发现和后期治疗提供帮助，有利于提高VPD 患者的生存时间及生活质量。