抑郁症自杀行为评估相关的生物学因素研究进展

宋映旭 ，杨雪 ，孙茂钱 ，何莉萍 ，黄国平 ，唐莉

1 西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000；2 绵阳市第三人民医院四川省精神卫生中心心身疾病二科；3 川北医学院精神卫生学院；4 绵阳市第三人民医院四川省精神卫生中心药学部

抑郁症是一种精神疾病，会表现出心境低落、思维迟缓、意志活动减退，严重者甚至出现自杀行为，给个人、家庭和社会带来了巨大的痛苦。自杀行为指自愿、有意识地结束自己生命的行为，自杀行为可分解为想法、计划、企图/未遂和完全自杀，每个阶段可能具有不同的持续时间和强度。文献［1］报道，抑郁症终身患病率达4.2%，更为重要的是该病自杀率为15%～25%。然而抑郁症自杀行为的生物学改变一直存在很多的争议，许多学者开始探究抑郁症自杀行为的生物学相关因素。近年研究者们从单胺类神经递质、神经内分泌因子、脂质代谢相关因子、分子遗传学相关基因等不同角度对抑郁症自杀进行了大量研究，从这几个角度对抑郁症的自杀行为生物学因素进行总结。单胺类神经递质中特别是5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）可能在抑郁症自杀行为的研究中占据重要作用，下丘脑—垂体系统相关因子、脑源性神经营养因子（BDNF）、炎症因子也为抑郁症自杀行为的研究提供了参考，脂质代谢相关因子中的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）可能是抑郁症自杀行为的发病因素，分子遗传学相关基因的改变为该疾病的研究提供了可能。现就抑郁症自杀行为评估相关的生物学因素研究进展情况综述如下。

1 单胺类神经递质

单胺类神经递质分为儿茶酚胺和吲哚胺两大类，儿茶酚胺包括NE、肾上腺素和DA；吲哚胺主要是5-HT。在抑郁症研究中发现，可能存在着5-HT、NE、DA 等递质水平的改变。并且单胺再摄取抑制剂已被开发为抗抑郁药，目前已广泛应用于临床实践之中。

1.1 5-羟色胺能神经元相关递质 抑郁症患者的自杀行为是一个复杂的过程，其中5-HT神经递质及其受体在抑郁的发生中扮演了重要角色。它是由色氨酸（TRP）转化而来，5-羟色胺能神经元主要存在于脑干的背侧和中缝核中，5-HT 的作用取决于它所作用的受体的细胞类型和亚型。抑制性5-HT 自身受体的激活调节5-HT 神经元放电，并维持5-HT 能系统的稳态［2］。一项对重度抑郁症（MDD）患者进行横断面正电子发射断层扫描研究发现，5-HT 能系统功能障碍与自杀未遂和自杀的增加有关［3］，并且5-HT 受体结构的改变会使5-HT 合成过程中产生其他潜在的神经毒性化合物。比如TRP除了能转化为5-HT，还能被降解为犬尿酸（KYNA）和喹啉酸（QUIN）两种代谢产物。在KYNA 通路中，促炎细胞因子诱导TRP 降解的KYNA 途径，间接导致5-HT 合成减少［4］，而5-HT 系统与调节冲动性攻击有关，提示患有5-HT 功能减退症的人自杀的风险可能更大。在5-羟色胺能神经元通路中，KYNA 的产生增加可以解释为对神经毒性作用的代偿反应。

另外，QUIN 可充当神经毒素、炎症介质和促氧化分子，改变血脑屏障的完整性和凝聚力，与抑郁症的发生有关［5］。QUIN 激活中枢神经系统中的N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受体，通过加强TRP 代谢，产生QUIN和IL，进一步减少5-HT的合成，强化抑郁过程［6］。值得注意的是，在自杀患者中观察到NMDA受体激动剂QUIN 水平的增加，并且可能通过谷氨酸神经传递和神经炎症的变化导致自杀行为的发生［4］。目前研究显示，KYNA 途径和 QUIN 最终通过调节5-HT的合成参与了郁抑症自杀行为，但仍需阐明确切的作用过程。

1.2 肾上腺素能系统相关递质 在一些长期的抑郁症患者中，不仅干扰5-HT能系统的神经回路和神经递质，还干扰肾上腺素能系统的神经回路和神经递质。

NE 的主要来源是位于脑桥第四脑室底部的腔静脉位点中的神经元，该位点接收来自各个大脑区域的传入投射，例如岛叶皮层、下丘脑、中央杏仁核和大脑皮层。受体可分为两组，α 肾上腺素能家族和β 肾上腺素能家族，位于神经终端上的突触前的α2-肾上腺素受体抑制NE 释放，而突触前β2-肾上腺素受体在激活时增强 NE 释放［2］。有研究［7］使用酶联免疫吸附的方法测定40例MDD 与40例对照组脑脊液中NE，结果显示MDD 伴有自杀行为患者的NE 含量高于对照组，提示NE 含量与抑郁症的自杀行为可能有关，应在研究抑郁症自杀行为时重视NE的变化。

另外，中枢神经系统中的5-HT 和NE 系统之间存在相互作用。早年研究显示，5-HT 拮抗剂抑制蓝斑（LC）NE 能神经元的放电活动，5-HT 神经元中受损的大鼠比正常大鼠表现出更多的NE 神经元放电活性［8］。近年来通过对大鼠的研究中发现，5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）治疗后升高5-HT，还会导致靶组织中NE 的释放减少［9］。并且位于中缝核的5-HT神经元通过抑制性中间神经元与LC 相连，使NE 合成减少。在使用SSRIs 治疗MDD 患者时，发现在诱导5-HT增加的同时会导致NE释放减少［10］。抑郁症伴自杀行为的患者存在5-HT 能系统的异常的同时或多或少存在NE 能系统的异常，这两个系统之间是相互拮抗还是代偿作用，有待进一步研究。

1.3 多巴胺能系统相关递质 NE 和5-HT 神经元具有广泛分支，支配多个大脑区域，相比之下，DA神经元群体投射到特定的大脑区域，因此，能够在不同神经通路中进行调节并且将信息分散到各个分支。早年就有研究发现，抑郁症与DA 功能异常有关，通过模拟小鼠的抑郁行为发现DA 神经元相位放电可以促进抑郁样行为［11］。另有近年来FITZGERALD等［12］将自杀死亡的患者和对照组进行尸检，发现MDD 患者自杀时纹状体D1 和D2 受体表达水平之间失调。现已有通过增加DA 功能的药物来缓解抑郁症，如安非他酮可抑制NE 和DA 的再摄取，用于治疗抑郁症取得一定的疗效，这些都反复证明在抑郁症中可能存在DA 失衡，并且在自杀行为中也可能占据一定作用［13］。

单胺类神经递质可能是郁症患者自杀行为的病理基础，而且相关研究发现不是单一的某一种系统的作用，5-HT、DA 和NE 系统之间存在严格的相互调节［10］，更可能是多个系统综合作用的结果，因此单胺类神经递质与抑郁症伴自杀行为的关系仍需继续深入研究。

2 神经内分泌因子

2.1 下丘脑—垂体系统相关因子 抑郁症的自杀行为的发生与体内的内分泌变化有关，如HPA 轴失调、皮质醇（CORT）水平等应激相关激素异常是自杀的重要危险因素［14］，但有研究提出了不同的观点，表明CORT、促肾上腺素皮质激素与自杀的无关系［15］，这可能与患者病程不同、昼夜节律、自杀程度、不良生活事件有关；另外促甲状腺激素、甲状腺激素可能在自杀行为发病因素中起关键作用。甲状腺激素促进神经系统的发育，分泌不足不仅影响DA、γ 氨基丁酸（GABA）能和5-HT 受体生长，并使纹状体中酪氨酸羟化酶减少［16］，最终影响DA 的分泌，这些直接或者间接的都与抑郁症的自杀行为相关。

2.2 BDNF BDNF 是影响神经元生存和突触功能及分化的神经营养因子之一，它作为5-HT 和DA 神经元神经可塑性的介质，这些神经元可能与自杀行为有关。研究发现，BDNF Val66Met 等位基因是抑郁症患者自杀企图高致死性的独立预测因子［17］。然而，近年来YOUSSEF等［18］将自杀死亡与非自杀死亡的脑组织对比发现，MDD 中具有自杀行为的患者BDNF 减少；具有BDNF Val66Met 等位基因的受试者患抑郁症的风险增加，但没有发现该等位基因多态性与自杀死亡之间的关联。这些研究结果的差异可能是由于研究设计，样本特征（例如年龄组、种族）的差异，或者由于MDD的临床和生物学异质性引起的。

2.3 炎症因子 在研究抑郁症的自杀行为的免疫系统时，发现自杀患者中枢神经系统和外周血炎症水平升高，因此抑郁症和炎症之间的关系可能是双向的。一项对首发的MDD 患者的血液炎性标志物的研究发现，有自杀的患者的炎症指标明显高于健康对照组［19］。机体炎症反应致使神经元过度表达各种外周细胞因子，例如IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子［20］等，间接影响 5-HT 能活性［21］。最近一项随访 6 个月的研究发现，在接受治疗的自杀高危患者中发生自杀行为与血液中的IL-6水平升高有关联［22］，提示IL-6可能是抑郁症自杀行为的生物标志物。另外研究发现，炎症小体一旦被过度激活，能够间接促进IL-1β等炎症因子的产生，引发神经炎症免疫反应，会使与抑郁相关的单胺神经系统、HPA 轴等的生理功能发生异常，出现抑郁症状［23］。近期的一篇荟萃分析显示，能通过SSRIs 氟西汀的治疗，调节炎症过程可改善抑郁症状［24］，提示抑郁症中可能有炎症因子的改变，但对抑郁症中自杀行为的炎症因子改变有待进一步的研究。

3 脂质代谢相关因子

在寻找抑郁症患者自杀行为的生物标志物时，尽管血脂与自杀之间的联系仍存在许多争议，但是血脂引起了研究者相当大的兴趣。有研究通过测量100 例MDD 患者晨起空腹血，显示有自杀行为的MDD 患者中 TC 和 LDL 低［25］，提示 TC 和 LDL 可能是抑郁症自杀患者生物学标志。李志君等［26］的Meta研究中提到血清TC 水平与抑郁症患者出现自杀行为存在负相关，其中原因可能是引起脑内5-HT浓度和功能降低，更易出现冲动和暴力自杀行为。但有研究者提出相反的意见，BARTOLI 等［27］通过横断面研究，检测MDD 患者血液中的TC，发现MDD 患者自杀与血清胆固醇无相关性。这可能与自杀倾向的程度、性别有关，而且大多研究都是横断面研究，没有考虑到饮食、患者本身的代谢特征等差异，需要做纵向随访研究，这些都需进一步探究。

4 分子遗传学相关基因

到目前为止，基因组的探究一直是学者们关注的重点，研究发现抑郁症自杀行为与编码5-HT、NE和DA 传递重要途径的基因之间有关联，如SLC6A3、SLC6A4、HTR2A、COMT rs4680 和 BDNF rs6264［28］。最近 MAMDANI 等［29］的一项以血液和大脑样本的研究，发现MDD 伴有自杀行为与非自杀行为患者中在血液中差异表达的前六个基因是PER3、MTPAP、SLC25A26、CD19、SOX9 和GAR1，提示了这些差异基因对自杀抑郁症患者的诊断可能有辅助作用。但是有研究发现，自杀行为基因组不一致的研究结果，如 DRD2 rs1800497、TPHA779C、HTR2A等［30］，可能与参与者不同的种族、性别、试验方法等有关。

另外，GABA 能和谷氨酸能基因异常对自杀行为的诊断有一定的提示作用。YIN 等［31］通过基因分型和 RNA 测序发现，GABA A 受体 γ2 的蛋白质编码转录基因在自杀死后脑表达较低；最近的一项通过对MDD 患者与健康对照组前扣带皮层（ACC）和DLPFC 的死后样本研究，发现在 ACC 中，MDD 伴有自杀的患者中发现与谷氨酸能或GABA 能突触传递相关的基因表达显着增强［32］，提示GABA 能和谷氨酸能基因表达异常增加了自杀的生物易感性。

综上所述，自杀行为导致抑郁症死亡的重要因素之一，自杀行为难以预测，大量研究也显示抑郁症患者存在生物学的易感因素，因此准确筛选出个体存在的易感因素极为重要。抑郁症自杀行为与单胺类神经递质、神经内分泌因子、脂质代谢相关因子、分子遗传学相关基因这几个系统有关，并且这几个系统又相互关联，而目前的研究多关注其中的某一个系统，并且大多都是横断面研究。因此，之后可以对多个系统之间的联系和纵向研究进行探索，并且能否进一步研究发现导致抑郁症患者出现自杀行为的预测因素，有望能揭示抑郁症伴自杀行为的发病因素，提升抑郁症自杀的诊治水平。