癫痫患儿常见神经精神共患病的临床特点及发病危险因素研究进展

康萌，杨欣伟

1 西安医学院临床医学院，西安 710021；2 空军军医大学第一附属医院儿科

癫痫是一种常见的慢性儿童神经疾病，患病率常在 4/1 000～12/1 000［1-3］，规范治疗近半患者可摆脱抗痫药物，但仍有约1/4的患者为难治性［4］。癫痫出现并发症是常态，超50%患儿有一或多个额外问题，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、孤独谱系障碍（ASD）、抽动障碍（TD）、智力障碍（ID）、情绪障碍（抑郁症、焦虑症）等，统称神经精神共患病，增加癫痫儿童的疾病负担，又使癫痫诊断更复杂。国际抗癫痫联盟与国际癫痫病友联合会于2005 年，联合发布癫痫新定义，重点强调癫痫患者可能伴随认知、精神心理、社会适应性等功能障碍。一项以全国为基础的队列研究［5］表明，癫痫儿童比对照组更容易合并疾病。癫痫儿童神经精神共患病的发病危险因素是多方面的，如一般因素（年龄、性别）、癫痫病理学、抗痫药物因素等。现就癫痫患儿常见神经精神共患病的临床特点及发病危险因素研究进展情况综述如下。

1 ADHD的临床特点及发病危险因素

ADHD 是一种常见的儿童期发育障碍，分为注意力不集中型、多动/冲动型和混合型三种亚型，在儿童和青少年中的患病率为7%～8%［6］，而在癫痫患儿中 ADHD 的患病率要高出 2～3 倍［7］。ADHD 是一种常见且极具挑战性的共患病，严重影响着儿童的学业成绩、语言能力、幸福感以及社会交往的能力。在特殊癫痫综合征中，儿童期失神癫痫（CAE）与伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫（BECT）是最常见的癫痫综合征，且二者与ADHD 都有着非常高的共病水平。近期一项研究［8］显示，40%的CAE 患儿被诊断ADHD，并且发现合并ADHD 的CAE 患儿比单纯CAE 患儿更容易犯遗漏性的错误。Rolandic 癫痫（BECT）的 ADHD 患病率在 12.5%～40%［9-10］，与典型的BECT 相比，共患ADHD 的BECT 患者常起病年龄较早，病程较长，智商（IQ）较低。他们的癫痫样放电更有可能会扩散到一个或两个半球，且共患ADHD 的BECT 患者需要多种疗法来控制癫痫发作的比例更高。儿童癫痫的神经精神合并症也可能与神经影像的肉眼病理（复杂癫痫）相关，关于康涅狄格州癫痫队列研究的分析发现，患有复杂癫痫的患者（IQ总分＜80或存在结构性脑损伤）中38.4%有精神障碍，比例明显高于无并发症癫痫患者的26.6%［11］，这一差异的主要驱动因素是复杂癫痫组中ADHD 和品行障碍等外在障碍的发生率明显更高。近期有研究发现［12］，共患 ADHD 的 BECT 患者在皮质和皮质下区域（包括额叶、舌梭形皮质、楔形和楔前、边缘区和甲周皮质等）的磁共振成像扫描中显示出现厚度变化。此份关于共患ADHD 的BECT儿童发现的皮质结构异常（皮质变薄）报告表明，这种皮质变薄也存在于没有ADHD 的癫痫儿童中，但是共患ADHD的癫痫患儿与皮质区域变薄关联性更强，这种新发现可能更好的解释了这类患儿的认知和行为症状，如选择性视觉注意力更差、言语障碍和冲动。这些问题的存在都会使得共患ADHD的癫痫儿童疾病负担更重，因此临床医师在诊断癫痫的同时，也应更加注意ADHD的识别。

2 ASD的临床特点及发病危险因素

ASD是一种典型的儿童时期诊断的神经发育障碍，特征是核心社会功能障碍、僵化和重复的行为、受限的兴趣和异常的感官敏感性。近期一项对19个研究的荟萃分析显示，癫痫患者的合并ASD 患病率为6.3%，按类型划分时，全面性癫痫、婴儿痉挛、局灶性癫痫发作和Dravet综合征的ASD风险分别为4.7%、19.9%、41.9%和47.4%。对18 岁以下人群的研究显示，ASD 的风险是18 岁以上研究人群的13.2 倍，大多数（＞50%）智力障碍个体的样本显示，其风险是少数智力障碍个体的研究人群的4.9倍［13］。同时这些研究报告的共病危险因素主要包括智力障碍、性别、年龄和癫痫的症状性病因。另一项招募了 100 余例 ASD 儿童的横断面研究中［14］，多达23%的人报告了癫痫，8%的人记录了亚临床脑电图异常，女性性别、异常的神经系统检测结果，围产期不良事件同样被认为是癫痫共患ASD 的危险因素，同时患儿脑电图出现异常也得到较高的支持，ASD患者常出现癫痫样脑电图异常（棘波、棘波、慢波），虽然近期在不少涉及具体某种癫痫儿童神经精神共患病的研究［5，13-14］中有提及共患神经精神共患病的主要危险因素包括了性别、年龄等，但目前没有一致的证据表明年龄、性别和社会经济地位与神经精神共患病有确切的相关性，近期的一项荟萃分析［15］同样持此观点。另外，家庭成员共有基因以及环境因素也可能在癫痫与ASD 的共病中起到一定的因果作用。大量的基因提示癫痫与其神经精神共患病可能存在共同的潜在神经生物学机制，一些与癫痫和（或）其神经精神共患病发生相关的基因突变对神经元功能的各个方面都有影响，而且并不局限于离子通道和突触生理学，这些突变会影响一些与神经元兴奋性的各个阶段有关的蛋白质：锚定突触机制、管理突触小泡的释放、控制亚细胞信号通路、调节神经元的迁移以及网络连接的组织［16］。PENT 基因（位于10 号染色体）是一种负调控磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT 信号通路的抑癌基因，该基因编码磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸-3-磷酸酶，PTEN 基因杂合突变已在癫痫、自闭症、智力残疾和巨头畸形患者中有发现［17］。RBFOX1 基因又称 rna 结合 FOX1，位于染色体 16p13.3 上，编码 ataxin 2 结合蛋白 1，在ASD、智力残疾、癫痫、注意缺陷多动障碍和精神分裂症中发现了RBFOX1的异常［18］。值得深思的是在临床环境中癫痫儿童共患ASD 很常见，而在人类发展指数较高的国家却较少见，此发现也为癫痫共患ASD 的患病率提供了批判性和创新性的观点，在未来的临床管理时应更加注意针对性的预防措施［19］。

3 抽动障碍的临床特点及发病危险因素

抽动障碍是根据DSM-5 定义的一种“突然的、快速的、反复的、但非节律性的运动和（或）发声，症状波动，持续数周至数月，可累积身体不同部位。它们被认为是无目的的，只能短暂地被抑制。抽动的发病主要集中在幼儿园早期和学龄期，发病年龄为3～11 岁，平均为 6～7 岁［20］。多数情况下抽动都是“暂时性抽动障碍”，呈现一过性症状。但也有过渡到慢性的风险，其定义是症状持续超过12 个月的“持续性抽动障碍”。虽然仅少数患者表现出持续的症状或功能损坏，但抽动障碍的连续性，特别是作为合并症，可能会给患者带来严重的社会功能障碍。近期一项利用中国台湾全民医疗保险系统的资料库，调查癫痫儿童患抽动障碍风险的研究［5］表明，癫痫组与对照组相比有更高的抽动障碍发生率（1.7%比0.2%），风险增加8.70 倍（调整后的危险比AHR 8.70，95%CI=4.26～16.37，P＜0.001）。与女性相比，男性患者患抽动障碍的风险更高（AHR 1.90，95%CI=1.04～3.46，P＜0.001）。接受多种抗癫痫药物治疗的患者发生抽动障碍的风险也较高，由于抗癫痫药物主要在中枢神经系统发挥药效学作用，因此抗痫药物的不良反应通常涉及中枢神经系统。虽然继发性抽动障碍被认为是抗痫药物罕见的不良事件，但最近的一项系统评价［21］分析表明，卡马西平、氯硝西泮、乳糖胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯妥英钠、苯巴比妥等不同作用方式的抗痫药物均为可能导致抽动障碍的药物。超过1/3 的病例涉及卡马西平（35%）和拉莫三嗪（41%）主要发生在第2 个抗痫药物的背景下，加巴喷丁、托吡酯和丙戊酸钠只有在存在第2个抗痫药物的情况下才可能出现共患抽动障碍的情况，不被认为是最具风险的。因而共患抽动障碍的儿童在选择抗痫药物的时候应更为谨慎，尽量避免使用导致抽动风险较高的药物以免加重病情。

4 ID的临床特点及发病危险因素

ID 是一种儿童早期出现的神经发育状况，也是一个标签，用于描述一系列症状，包括个人在多个功能领域或领域发展技能的严重缺陷或限制：认知、语言、运动、听觉、社会心理、道德判断和特定的综合适应性（即日常生活活动），当前智力障碍的诊断标准将能力分类为通过IQ 测试测量的能力。据估计，1/4 的癫痫患者都有ID［22］，癫痫的管理需求也代表着许多ID 患者的重要医疗需求。癫痫和ID 共同发生通常伴有与频繁的癫痫样活动相关的发育停滞或退化，大多数情况下其明确原因未知。近期一项研究［23］采用单核苷酸多态性（SNP）芯片结合WES 对102 例儿童患者进行了全面、系统的分析，进一步比较了不同发病年龄和ID 严重程度的癫痫患者的拷贝数变异（CNV）和单核苷酸变异（SNV）的产率。得出遗传异常的总诊断率为33.3%（34/102），其中CNV的诊断率为50.0%，SNV的诊断率为50.0%，虽然这一结果没有统计学意义，但不可否定产率随ID严重程度的增加而增加，随癫痫发作年龄的增加而减少。癫痫和ID 患者治疗不当可能导致过早死亡，这一点在国际癫痫专家最近的一次行动呼吁中也被重点强调，讨论了在这一类人群中未能认识和预防癫痫的相关死亡问题［24］。鉴于明确的证据表明，患有ID 和癫痫的人往往健康和社会适应结果不佳［22］，对医疗和护理费用的要求也越来越高，因此有很强的理由促进对这一弱势群体的关注与研究。

5 情绪障碍的临床特点及发病危险因素

情绪障碍对癫痫也是一种常见共病，与普通人群相比，癫痫同抑郁和焦虑的共病尤其普遍，并与各种不良后果相关。其中抑郁症与癫痫的关系在现代调查始于 20 世纪 70 年代，TRIMBLE 等［25］发现了抗癫痫药物的行为与认知并发症，特别是苯妥英和巴比妥酸盐。一项对基于人群研究进行的荟萃分析发现，癫痫患者抑郁症的总体合并患病率为23.1%，与对照样本相比，癫痫患者中患抑郁症的概率显著增加［26］。焦虑和抑郁障碍都与较差的生活质量和更高的医疗利用率有关，同时共病情况也可能影响医疗结果，如较差的癫痫控制和抗癫痫药物相关的副作用增加［27］。一些研究认为，突触后多巴胺受体敏感性的共同异常、GABA 周转增加、齿状回-CA3-CA1回路中突触回路的异常、皮质发育不良或获得性脑损伤可能会导致精神病和癫痫的并发［28］。也有研究集中在自身免疫性的病因上，如脑红斑狼疮、N-甲基-D-天冬氨酸脑炎和富含亮氨酸的胶质瘤灭活1脑炎同样可能会导致精神病和癫痫的发作［29］。事实上有证据表明［30］，社会支持水平和感觉到的耻辱等因素与抑郁和焦虑的症状之间存在关联，同时越来越多的证据表明癫痫和精神障碍之间存在双向关系，很可能是由于癫痫和精神共病相关的病理生理机制（如下丘脑—垂体—肾上腺轴过度活跃）［31］。癫痫可能会通过长期暴露于慢性压力来促进抑郁症的发展，癫痫发作的不确定性和不可预测性可能会激起癫痫患者的悲伤、孤独、绝望、低自尊和自责，并且导致社会孤立、耻辱或残疾。通常抑郁症与焦虑症被视为对癫痫病耻辱和相关生活质量差的反应，与健康人群相比，癫痫患者的出现抑郁、焦虑和自杀的几率明显更高。抗癫痫药物在癫痫患儿的神经精神共患病中有着不可忽视的作用，早在2008 年，FDA发布警告称，服用抗痫药物的患者自杀风险在统计上显著增加了1.8 倍。随后对癫痫患者的大型回顾性观察队列进行的生存分析和病例交叉研究证实了这一警告［32］，同时也引起了人们对抗痫药物可能潜在的行为副作用的关注。像苯巴比妥这样较早期的药物对导致患儿出现认知不良的情况存在一定的影响，新一代的抗痫药物如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯和潘生丁更有可能引起易怒和攻击性等行为不良反应［33-35］。因此，提高对癫痫共病抑郁和焦虑等情绪障碍的认识、发现和处理，对提升癫痫患者的生活质量至关重要。

综上所述，癫痫儿童神经精神共患病尤以ADHD、ASD、TD、ID、情绪障碍较为常见，情绪和心理行为问题与癫痫存在着密切联系，并且会对患儿的日常生活及心理健康造成严重的影响。同时多种风险因素如年龄、性别、抗痫药物的使用、基因遗传、突触后多巴胺受体敏感性的共同异常、GABA 周转增加、齿状回-CA3-CA1回路中突触回路的异常、自身免疫性病因、皮质发育不良或获得性脑损伤等，均可能与儿童癫痫共患精神疾病的高患病率相关。因此，强烈建议注重对癫痫患儿神经精神共患病的筛查，新发癫痫儿童包括那些特发性综合征，尤其是那些在诊断时表现出认知和行为等问题或存在神经精神共患病风险因素的儿童。虽然对癫痫发作本身和治疗的密切关注是可以理解的，但也需要在诊断时，最好是在开始抗癫痫药物治疗之前，对认知及行为等问题进行及时、有效、成本效益高的评估与筛查，促进早预防、早诊断，早治疗。而抗痫药物并非对于癫痫的神经精神共患病是禁忌的，绝大多数精神类药物也并不会加重癫痫的发作。分析抗痫药物的不良反应和精神疾病并存可能是一项艰巨的任务，潜在的和未诊断的精神合并症可能会与抗痫药物副作用混淆，因此应更多的去关注这方面的研究，以便于更好的筛选各患儿最合适的抗癫痫药物和精神类药物，及时确定患儿是否需要进行心理治疗，以期最大程度的改善患儿生活质量，减轻疾病负担，达到一个较好的远期预后。