中小企业创新药项目研发阶段风险管理浅析

汪志娟，陈 涛

(1.合肥诺明药物安全研究有限公司，安徽 合肥 230031；2.武汉科技大学，湖北 武汉 430080)

1 引言

创新药项目的研发能力决定了药企的核心竞争力和未来发展的动力，然而医药行业与公众的生命健康息息相关，创新药项目研发阶段的每一个关键环节存在不确定性、复杂性和法规依赖性。创新药项目的研发特点是周期长、资金投入大、风险高、研发成功率低。研发阶段的所有环节都存在失败的风险[1]。尤其是对于中小企业来说，做好创新药研发阶段的风险管理工作尤为重要[2]。

2 定义

创新药：即新原创药，是指拥有自主知识产权专利的药物，2016年3 月，CFDA 发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对现行化学药品注册分类进行了改革，重新定义了创新药，新药必须是国内外均未上市的药物，又分为1 类新药(创新药)和2类新药(改良型新药)。

研发阶段：包括疾病筛选鉴定，靶点优化，从实验室发现开始，然后开展动物实验进行新分子或是新化合物的药效学、药代动力学和安全性评价研究，对于符合国家相关规定，可进入临床试验，进一步证明安全有效。

风险：是生产目的和劳动结果之间的不确定性[3]。两层含义：一是收益的不确定性：二是成本的不确定性。风险具有客观性、两面性、不确定性、识别性、行为相关性、可控性、潜在性和利益相关性等特点。

项目风险管理：在项目管理过程中，通过风险的识别和管理降低风险[4]。在此基础上合理地使用各种风险的应对策略。对项目的风险实行有效的控制，且达成既定的项目目标。

3 创新药研发阶段风险识别

识别风险是风险管理的基础，只有在正确识别项目风险的基础上，并记录风险特征的过程，且进行汇总信息，有利于项目团队适时应对风险。创新药研发是一项技术创新活动项目，在创新药的研发、产业化和市场化的漫长过程中存在多种风险来源[5]。对于风险识别经常使用分解的原则，将复杂的风险因素分解为简单且易识别的风险因素。因此，按照风险来源的九个方面进行阐述。

法律风险：2019 年 8 月 26日，国家颁布了新版《药品管理法》，“第二章药品研制和注册” 第16～29条专门对总则“第五条国家鼓励研究和创制新药”做了详细的论述，可见新版《药品管理法》鼓励创新，法律条款内外的限制和边缘区都是风险，药品管理法中所涉及的分法，如 GLP、GCP、CMP等均在新药研发中实施。

政策风险：药品具有特殊性，会受到多种政策法规的限制，近三年来，医药领域的重大政策出台，总体方向是保质量、促创新、降药价。项目立项、实施等都会产生较大的影响[6]。

质量风险：新版《中华人民共和国药品管理法》规定“申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性”。作为特殊商品的药品关系到公众的健康和生活，国家在药品质量方面有严格的要求和监控，药品质量的“安全、有效、稳定和均一”是最基本的要求[7]。

资金风险：对于中小企业来说，大部分都是白手起家，如果药物研究投入过高，会导致后期毒理学和临床研究资金不足，一般来说，新药研究的成本随着开发过程的增加而增加，比如后期临床研究中Ⅲ期临床试验的成本占到整个新药项目成本的1/3，但是创新药的研发是从源头设计合成的，所以存在许多不确定性，时间、资金的投入往往超过预算，严重影响整个项目的效率和质量。

技术风险：涉及技术不成熟、不先进、缺乏核心技术或核心技术依赖他人、技术产业化和市场化不确定性以及研究设计不完善导致的风险。技术创新能力薄弱和整体研发实力不足是该风险的主要原因，首先，由于现行技术本身的可行性、经济性和匹配性，可否实现创新药的有效性、安全性和质量的可控性；其次，创新药从研发到生产的转化，如若工艺能力、材料供应、设备配套等技术支撑条件缺失，则仍不能完成创新；最后，随着国际国内日新月异的科技发展，新药研发技术更新迭代，使得技术时刻面临着潜在的药物不良反应的风险和更优更新药品的竞争和替代。

市场风险：由于创新药的市场接受能力难以预测，市场接受时间难以确定，市场拓展程度难以把控，产品竞争力度难以估测，产品生命周期难以衡量，面临上市销售的风险也可谓诸多，主要表现在市场需求风险、创新药定价风险、产品的竞争风险、疾病谱变化的风险四个方面。

决策风险：主要包含市场需求、项目论证与可行性研究、规划等。由于预测手段或主观因素的限制，项目负责人或研发人员的决策可能无法使研究达到预期目标，导致不良后果，如信息沟通障碍、调研不充分等。在创新药研发项目立项过程中，前期正确的立项决策显得尤为重要，该风险主要体现在决策者对项目信息掌握不准确、决策者对项目的资源投入估计不当、决策者缺乏前瞻性、决策者决断力不足、不擅于在决策过程中使用科学而高效的决策工具五个方面，让主观臆想性的判断占上风。

管理风险：主要体现管理体系的细节上，可以分为人才风险和组织结构风险。人才风险是指研发技术人员的流失或项目负责人可能因个人素质而判断失误，从而使项目目标不能实现。组织结构风险是指组织结构制度影响着组织目标的实现，并影响技术创新的成功率。管理效能的高低与研发风险成反比关系，合理的组织结构、均衡的人才配比、适度的员工保健为降低研发风险提供保障[8]。

进度风险：创新药的“新”意味着既是“新物质”又是“新机会”，谁先取得突破性进展，谁就能拿到主动权，谁就能获得市场先机，为企业和机构带来巨额成效。正如前文所述，创新药研发“长周期、高风险、高投入”，项目进度的影响因素包括仪器缺失、技术失误、衔接不畅、设备不全等内部因素以及原辅料不匹配、供应商不稳定、专家支持不及时等外部因素。

4 创新药项目研发阶段风险应对

实施风险应对是执行商定的风险应对计划的过程。确保按计划执行商定的风险应对措施，来管理整体项目未被保护的风险，并将项目威胁最小化以及项目机会最大化[9]。中小企业通过对创新药项目研发阶段的风险识别，分别提出应对策略，针对九个风险来源的应对策略有如下几个方面。

法律风险：创新药的知识产权、审批以及进入临床试验之后的法律纠纷给创新药研发带来的风险[10]；设立情报信息组，有法律顾问、知识产权工程师等组成，密切关注知识产权保护情况，评估侵权的可能性和风险。同时，在创新药研发中申请相关专利保护：加强专利保护意识和不断申请专利保护、培养专门人才、设立保密制度。

政策风险：保持政策的敏感度。积极关注相关政策动向，对国家政策法规进行深入研究；对政策有一定预判和前瞻性，如医疗控费的大方针下，在仿制药一致性评价后，4+7带量采购是水到渠成的政策措施；积极关注相关政策动向，对国家政策法规进行深入研究；关注政府支持的新药研发项目，结合企业研发重点立项；依托行业协会,先期了解行业技术规范，实现早期布局。加强企业内部各部门员工相关的培训，包括立项、技术研究、注册申报、生产等相关内容，确保实现创新药上市的目标。

质量风险：创新药研发项目的质量风险有内源性风险也有外源性风险，对于质量风险的应对，应从产品质量设计的源头遵循 ICH Q9质量风险管理理论，在研发过程中，对于外源性风险，公司应建立完善的研发质量管理流程，对各外源性环节精心管控，降低质量风险。比如物料采购、分级进行物料风险管控、加强供应商审计等；对于内源性风险，应充分进行风险识别，设置相应预案，以降低质量风险。

资金风险：创新药研发项目负责人与专业财务人员每年度进行项目成本分析，对项目立项预算进行指导，加强预算，合理分配资金；公司建立财务信息化系统；加强控制研发过程中每个阶段的费用管理。制定合理的研发预算和研发费用审计制度。需要把控好创新药项目研发阶段的费用，避免预算偏差过大而影响后续工作开展；控制成本，研发需要考虑新药生产的大成本；建立医药企业财务风险预警系统，扩展融资渠道，吸纳资金，保证资金的充分供应。

技术风险：中小企业内的项目组按照国家药品监督、管理部门发布的相关法规要求制定研究计划，开展实验；定期组织成功研发经验分享会，组织专业技能操作考核；组织团队成员参加外部行业新技术、新知识的培训，提高团队整体技术水平；开展多剂型研究，形成全产业链的竞争优势；加强对创新药开发、技术转移过程的管理；建立创新药开发信息数据库。

市场风险：在建立市场布局、市场容量分析和竞品分析之前，应清楚调查和分析；合理的市场定位和定价，打破了价格竞争的困境，并实现了与类似产品的差异竞争；分析风险因素并建立预防风险系统。主要体现在以下四个方面：一是市场需求的风险。研究药物有效性，客观和准确地分析临床需求，并选择适当的药物适应证范围。过度范围将直接影响上市后的经济利益。二是创新药定价风险。目前，国家鼓励研发新药，尤其是创新药的研究和开发，并把创新药定价能力移交给企业，这要求企业对市场进行科学分析，平衡各方在供应链上的利益，并进行合理的定价。三是产品的竞争风险。由于创新药的开发周期太长，并且整个周期处于保密状态，因此可能会存在同一种适应证有多种新药产生的情况，新药之间会出现竞争、替代、淘汰的风险。四是疾病谱变化的风险。临床上疾病有一定的变异性，创新药是一个长周期的研究项目，药物作用与疾病的匹配程度会随时间而变化，例如病毒的变异和升级将直接影响抗生素类的临床应用价值，影响企业的市场效益。

决策风险：根据企业自身优势，制定重点发展领域；在项目立项前对项目进行全面的可行性分析，使项目与企业自身能力相匹配；项目立项前，将项目可行性报告呈报公司项目审批部门，并进行科学决策；归根结底，要有创新的决心和毅力,一切都需要创新。需要科学合理的决策制度，把握临床需要、市场需求和科技进步。主要是建立和共享创新药筛选平台来应对创新药筛选中的决策风险。

管理风险：完善风险管理体系，从风险识别、评估、监控、对策进行项目整个生命周期的管控；高效的风险管理团队，中小企业内部灵活、及时、有效的沟通机制，每个项目团队每周组织项目讨论会，研发中心每月召开项目会，提供及时反馈和有效管理；完善长效培训机制，强化各级研发人员风险意识。

进度风险：在进度风险管理方面，公司引入研发项目管理系统，所有正式批准的研发项目均在线管理。在项目实施前制订合理的项目计划，所有研发工作在线呈现，偏差分析及时纠正。例如客观因素造成进度偏差，报研发中心领导批准，并重新规划项目。

5 结论

创新药研发风险高，需要考虑的因素很多，每个阶段都不一样。比如药物本身的稳定性、药物作用的选择性以及研发技术的难易程度等都可能导致创新药项目研发的彻底失败。因此，需要项目负责人或研发人员及时反馈情况，不断进行新的风险识别和应对。防范风险的基础是中小企业内部制定合理的应对策略。进行创新药项目研发阶段风险的动态监测，用于判断风险应对策略的实施和有效性，力求将损失降到最低，这可确保风险管理实现预期目标。充分利用企业的内部资源优势，助力创新药研发，并尽早上市。