康复运动对脊髓损伤功能恢复的促进作用

任淑婷，高小川，田艺苑，张安瑞，杨彦玲，赵琳*

（延安大学医学院，延安 716000）

脊髓损伤是指因外部环境的直接或间接因素致使损伤的脊髓节段产生感觉、运动、肌肉张力障碍和病理反射等变化，给患者的身心健康带来严重伤害，与此同时也给社会发展带来了庞大的经济负担。康复训练可采取不同的运动方式来促进脊髓损伤患者的功能恢复，具体表现有促进轴突再生、增强神经可塑性、减轻肌萎缩和肌痉挛，以及改善脊髓损伤后的心脏结构与功能，减轻炎症、水肿，缓解脊髓损伤后的神经性疼痛等方面，是临床上治疗脊髓损伤的有效方法和手段。

1 康复运动对神经元结构与功能的影响

康复运动可以通过促进突触蛋白表达，减弱胶质瘢痕的形成来促进脊髓损伤处轴突再生和神经重塑。

1.1 运动促进神经元轴突再生

脊髓损伤后轴突的生长能力有所降低，轴突所处微环境的转变致使轴突再生停滞。既往研究表明，运动训练会增进脊髓损伤处轴突再生。其中，对脊髓横断的鳗鲡在水池中进行逆流游泳训练，发现训练后横断组织处轴突生长标记物增加，鳗鲡的运动功能也有所改善[1]。同样，对注射谷氨酸清除剂的脊髓损伤大鼠进行跑步机训练，发现大鼠损伤部位轴突再生，运动神经元周围突触增加，大鼠运动功能增强[2]。

脊髓损伤后会有以星形胶质细胞为主要成分的胶质瘢痕形成，并释放硫酸软骨素糖蛋白（chondroitin sulfate glycoprotein，CSPG）等抑制性细胞外基质分子，从而阻碍神经纤维的生长和轴突再生[3,4]。有研究对脊髓半切损伤的比格犬进行患肢被动爬行活动，训练结束后发现星形胶质细胞中CSPG表达下降，且轴突结构变清晰，并向损伤节段下方生长[5]。运用腺病毒传递系统将强转录激活因子递送至胶质瘢痕处，可将星形胶质细胞重新编程为功能性神经元，联合跑轮康复训练既能增强轴突生长又可促进脊髓损伤后的功能恢复[6]。运动训练可通过削减胶质瘢痕的形成来增强轴突再生。

雷帕霉素（mammalian target of rapamycin, m-TOR）信号通路是损伤的中枢神经系统生长、再生环节的关键调控因子。人第10号染色体缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）为mTOR的上游抑制介质，可通过下调mTOR活性来控制轴突再生[7]。对脊髓损伤小鼠注射PTEN抑制剂后再进行任务型康复训练，发现损伤处轴突再生且小鼠上肢功能明显改善，这种联合治疗要比单纯注射抑制剂效果要好[8]。Chen等[9]证明了跑步机训练可以通过脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）/原肌球蛋白激酶B（tropomyosin-associated kinase B, TrkB）来激活mTOR通路增强髓鞘形成，髓鞘是由祖细胞分化而来的少突胶质细胞（oligodendrocytes, OLs）形成，在运动训练的小鼠内侧胼胝体区域（corpus callosum, CC）发现有新形成的细胞，并且该细胞属于OLs谱系。因此，康复训练可经激活mTOR通路来促进轴突再生。

1.2 运动增强神经功能可塑性

轴突再生能力在中枢神经系统损伤后非常有限，中枢神经系统可塑性的发现为轴突再生指明方向。它能借助未受伤的神经元及轴突侧芽长到受伤神经所控制的区域，重新创建神经环路来取代已受伤的神经纤维，并复原机体损失的感觉与运动功能。有研究显示，运动训练可以重塑运动皮层，如对脊髓损伤大鼠进行地面步态训练，运动皮层中的突触相关标记蛋白增加，如突触素、微管相关蛋白2表达数量上升，被训练大鼠运动功能恢复更加明显[10]。对损伤小鼠进行跑步机训练后，发现小鼠腰髓α‐运动神经元横截面积增加，并伴有突触素蛋白表达以及Na+-K+泵活性增加，表明运动促进了突触重塑[11]。

神经营养因子（neurotrophic factor, NTs）可为神经元的生长和发育提供所需的营养成分。BDNF作为神经系统中一个重要的神经营养物质，其表达上调可刺激树突棘和突触调节，与神经可塑性密切相关。有研究提示BDNF可以激活特异性受体TrkB来参与受损脊髓的修复。而跑步机训练会促进BDNF和TrkB的表达来增强运动功能恢复[12]。突触后密度蛋白95（postsynaptic density of 95 kDa, PSD-95）和突触小泡蛋白（synaptophysin, SYP）分别为突触后膜密度蛋白和突触泡蛋白的标记蛋白，运动训练可以促进脊髓PSD-95和SYP表达[13,14]，但当BDNF-TrkB途径被阻断，PSD-95和SYP的表达也会相应减少。说明运动训练可通过BDNF-TrkB通路来促进突触后膜标记物（如PSD-95）和突触前膜标记物（如SYP）增加，从而增强突触可塑性[15]。在运动促进神经可塑性的过程中，Davaa等[16]发现与DNA甲基化的相关基因发生变化，说明表面遗传调控的改变可能有助于运动诱导的脊髓损伤后功能改善。

运动训练可以通过提高轴突生长标记物的表达，减少胶质瘢痕生成，以及上调突触密度蛋白的数量来使轴突再生，同时，运动训练可促进突触相关标记蛋白增加，且可通过BDNF-TrkB通路增加突触前后膜标记物，增强神经可塑性。

2 康复运动对肌肉结构与功能的影响

康复运动可以通过转变肌纤维的类型来减轻肌萎缩，同时也可以使H反射正常化来预防肌痉挛，从而在一定程度上减轻与缓解脊髓损伤。

2.1 运动通过增强肌肉质量和重量减弱肌萎缩

脊髓损伤后，由于中枢神经系统与骨骼肌之间的联系减弱，以及缺乏体力活动等原因，导致肌肉疲劳性增加并出现肌萎缩。此过程出现与肌肉内蛋白水解酶如钙蛋白酶活性增加密不可分[17,18]。此外，肌萎缩后，肌球蛋白重链基因（myosin heavy chain,MHC）表达上升，肌纤维类型会发生高糖酵解型（MHC-IIb型）肌纤维明显增加，氧化型（MHC-I型)和混合型（MHC-IIa型）肌纤维减少等变化，这种纤维转变会使肌肉疲劳性增加[19,20]。

有研究表明，在动物脊髓损伤模型中施加跑步机训练可以逆转脊髓损伤后肌纤维类型转化的影响，使肌肉质量有所增加[21]。对脊髓横断的猫进行负重步行训练，其MHC-Ⅰ表达增加，经体重支持的跑步机训练的小鼠，发现胫骨前肌的肌纤维类型IIb纤维减少，I型和IIa型增加的变化[22]。说明运动训练能减缓，预防纤维类型转化。减重步行训练应用于不完全脊髓损伤的患者，发现其股外侧肌MHC-Ⅱa表达增加，表明长期减重步行训练MHC亚型由快肌向慢肌转化，从而减轻肌肉疲劳[23]。

Tai等[24]用力竭性游泳运动实验对小鼠先天性运动能力进行判断，并在后续研究中发现先天性运动能力高的小鼠肌肉细胞对葡萄糖和脂肪酸吸收更高，从而增加骨骼肌的质量和重量，改善肌肉萎缩。表明高超的运动本领对脊髓损伤后肌肉萎缩有更好复原作用。蛋白激酶B（kinase B, PKB）/mTOR/p70核糖体蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K）（PKB/mTOR/ p70S6K）可以诱导肌肉营养不良。在因制动引发的肌萎缩中，mTOR和p70S6K含量下降。而对不完全胸脊髓损伤大鼠进行运动跑步机训练，并在训练过程中给予体重支撑和手动踏步帮助，经过训练，大鼠的比目鱼肌肌肉重量和肌纤维横截面积有所增加，而PKB、p70S6K磷酸化、mTOR和TrkB受体水平也相应升高。说明训练使肌肉力量和质量有所提高，减轻了肌肉萎缩[25]。适当的体育活动也可以增加白细胞介素-6的分泌，减轻肌肉萎缩。并且基于活动的物理治疗对脊髓损伤患者的心理素质及整体健康的提高也十分有效[26]。

2.2 运动通过使H反射正常化预防肌痉挛形成

肌肉痉挛为脊髓损伤后常见的一种并发症，它能限制患者的运动范围大小，减弱运动的灵活性，并伴有异常姿势与疼痛的产生，最终降低患者的生存质量。截至目前仍没有有效的方法来治疗痉挛，只能减少痉挛症状发生。肌痉挛发生的基础条件是要有由肌梭、Ia类及Ⅱ类传入纤维、神经中枢、α传出纤维和肌纤维构成的牵张反射产生，其中有一些研究表明改变脊髓上抑制通路兴奋性和增强运动神经元兴奋性也会导致痉挛产生[27]。

在激活Ia类传入纤维-运动神经元后，再次对其进行刺激，会导致突触的兴奋性突触后电位减小，突触效率随电位降低而减小，具体表现为H反射波幅降低。这种抑制被称作激活后抑制（post-activation depression, PAD），而PAD的减小即H反射抑制减少与脊髓损伤后痉挛的发生呈正相关。成年SD大鼠脊髓横断术后，记录了刺激股二头肌-半腱肌（posterior biceps-semitendinosus, PBSt—膝关节屈肌和髋关节伸肌，为突触前抑制的有效来源）诱发的背根电位（dorsal root potentials, DRPs），其DRP的振幅代表了受刺激的初级传入神经诱发的PAD的量。对SD大鼠进行步进训练，发现步进训练能降低到达最大PBSt-DRPmax的刺激强度，说明步进训练与慢性脊髓损伤后PBSt传入的更大的DRP振幅相关，也增加了由PBSt传入激活的PAD通路的传递，从而减弱了肌痉挛的发生[28]。

有研究表明肌痉挛后运动神经元支配的肌肉张力增高与抑制性递质γ‐氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）下降密切相关，而GABA的抑制作用取决于细胞内氯离子（Cl-）浓度，脊髓损伤后，Cl-浓度增加，使运动神经元去极化，兴奋性增加。Cl-浓度很大程度上取决于阳离子-Cl-共转运体（cationic chloride co-transporter, CCCs）的表达。K+-Cl-共转运体2（K+-Cl-cotransporter 2, KCC2）有助于增强GABA信号，而对脊髓损伤小鼠进行自行车运动可以增加KCC2水平，同时也会降低Na+-K+-Cl-内向共转运体1（Na+-K+-Cl-cotransporter l, NKCC1）水平，从而使Cl-恢复稳态，发挥GABA的抑制作用来缓解脊髓损伤后的肌肉痉挛[29]。

随着脊髓损伤后肌痉挛的产生，反射亢进，H反射波幅有所增加。适度的运动疗法有助于使H反射的兴奋性正常化，如对脊髓横断的大鼠后肢进行被动循环运动，像骑自行车运动，会使H反射抑制，由低频向正常化方向转变[30]。Griffin等[31]用编码人神经营养因子3腺相关病毒（adeno associated virus encoding human neurotrophic factor 3, AAV-NT3）的基因治疗联合跑步机训练减弱了脊髓损伤小鼠的痉挛频率，增加了H反射的速度依赖性抑制，并且联合治疗要优于单独使用AAV-NT3或单独进行运动训练。说明运动减轻肌肉痉挛，且联合其他治疗方法效果会更好。

综上所述，运动可预防肌纤维类型改变，增加肌肉质量来减轻肌萎缩，通过激活PAD通路使H波幅的增加有所减轻，以此来降低患者肌痉挛的发生频率，并且运动可以通过增加GABA水平来降低运动神经元支配肌肉的张力，预防肌痉挛的发生。

3 康复运动对心血管功能影响

康复运动能够减轻脊髓损伤后自主神经反射障碍，维持心血管稳态，并促进血液回流，增加心搏量，提高心脏射血功能。

3.1 运动降低心血管自主神经反射障碍

自主神经系统中，交感神经与副交感神经的分支共同维持心血管稳态。脊髓损伤会破坏自主神经回路，损伤自主神经系统两分支的同步功能，使心血管调节不足。如第六胸髓（T6）及以上节段脊髓发生损伤，会使交感神经节前神经元紧张抑制和兴奋驱动能力丧失，产生危及生命的心血管并发症，最危险的并发症是自主神经反射障碍（autonomic reflex disorder, AD）[32]。AD以间歇性的高血压为特征，由内脏或躯体刺激引起，随着脊髓损伤时间的推移而频繁出现，损伤程度也增加[33]。如果不及时对AD进行治疗，会出现血压急剧升高、癫痫、颅内出血等脑血管意外，严重时会引发病人死亡[34]。

West等[35]对T2-T3脊髓切断的大鼠进行后肢自行车被动循环训练，有助于减轻AD的严重程度。结直肠扩张 (colorectal distension，CRD) 被用来评估AD的严重水平。在被动循环训练两天后，脊髓损伤后神经源性休克可能会导致各组对CRD不会产生加压反应。训练4周后，与对照组相比，被动循环训练组大鼠对CRD的血压反应显著降低。但AD会发生在脊髓损伤两周后，可能因为这时AD所必要的交感神经可塑性才开始发育。所以被动循环训练启动的时间对降低AD发生率至关重要，应在交感神经出现不良的可塑性之前开始，但也不宜太早，否则会加重损害周围的继发性损伤。

3.2 运动促进血液回流提高心搏量

T3脊髓重度挫伤的大鼠心脏结构指数如左心室舒张期内径、左心室收缩期内径、心室舒张末期容积、心室收缩末期容积减小，心室收缩功能不全，其心搏量（stroke-volume, SV）有所降低。此转变的原因是严重脊髓损伤后延髓腹外侧的下行交感神经兴奋性控制丧失，致使静脉回流减少和肌肉活动减少。重度脊髓损伤后，会出现心肌细胞长度和宽度减小、左心室缩小等改变，导致左心室收缩力受损[36]。

研究表明对T2严重脊髓损伤的大鼠进行后肢被动循环训练（passive hind leg cycle, PHLC），可以增加SV、心输出量（cardiac output, CO），但游泳训练对此没有影响。因为游泳模拟的是上肢训练，而下肢训练被认为对促进心脏充盈和改善SV非常重要，通过肢体屈伸交替被动运动，瘫痪肢体血液回流至心脏，使脊髓损伤动物SV、CO增加。但PHLC和游泳都不能改善脊髓损伤后的心脏收缩功能，说明运动训练并不能彻底改善心脏功能，只是减弱缺陷的发生[37]。

3.3 运动提高心肺储备功能

脊髓受伤患者其他器官也会遭到损伤，并伴随各类并发症的显现。如急性脊髓损伤患者，其颈椎和上胸椎处于呼吸肌麻痹状态，吸气肌的停滞会阻止深呼吸，致使呼吸困难乃至肺萎缩。呼气肌肌力缺乏会削减肺内分泌物的排出，从而导致呼吸系统感染。而康复锻炼能加强呼吸肌肌力和运动功能。有实验对颈髓损伤运动员进行吸气和呼气结合呼吸肌训练（respiratory muscle training, RMT），练习6周后发现运动员们静息时最大吸气压和最大呼气压增加，峰值摄氧量增加，但其心脏指数没有发生变化。对于RMT增强运动功能的确切机制目前尚不清楚[38]。

脊髓受伤后患者因久坐不动致活动能力下降，心肺储备功能随之也显著减弱。心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）已渐渐成为脊髓损伤患者丧生的重要缘由。运动能有效提高心肺储备功能，对颈髓损伤患者进行短期的手摇曲柄运动训练，可提高患者肺活量，气道峰压值，增强心脏自主调节能力和呼吸肌耐力[39]。患者进行四肢联动功率自行车训练4周后，通过心肺运动实验来评估患者的心肺功能储备，发现训练组患者峰值耗氧量、峰值能量代谢当量、峰值氧脉搏、峰值功率较治疗前有所改善。说明四肢联动训练可以明显改善患者的心肺储备功能，并且该方法安全可靠，患者耐受性也好[40]，但是现有运动训练大多针对CVD风险较低患者，需要更多的研究证明运动对高风险CVD患者的积极影响[41]。

运动可以减轻脊髓损伤大鼠的自主神经反射障碍严重程度，改变心脏结构指数，增加SV，使心脏功能更加完善；同时，运动训练使脊髓损伤患者心肺呼吸功能有所加强，心肺功能储备提高，并有效改善了心脏代谢风险。

4 其他

康复运动可以通过降低炎性细胞和因子的释放与表达，来减轻炎症反应。并使兴奋性和抑制性神经递质表达平衡，缓解神经性疼痛。

4.1 运动减轻脊髓损伤后炎症与水肿

炎症在脊髓继发性损伤中扮演重要角色，它会诱导神经元损伤以及脊髓空洞与胶质瘢痕形成。中性粒细胞为急性免疫反应中主要的炎症细胞。髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）为中性粒细胞的功能和活化标记，其释放量可以决定中性粒细胞的浸润水平。规律的活动能削减过氧化物的产生，从而增强机体抗氧化的本领。有研究对T10损伤的大鼠在损伤2天后进行跑台训练，结果发现训练组的大鼠MPO表达明显低于脊髓损伤组，并且训练组大鼠脊髓的含水量下降，凋亡细胞的数量减少。说明早期的运动训练可以减轻大鼠脊髓损伤后中性粒细胞浸润，发挥抗炎，抗凋亡等作用来促进脊髓损伤后的功能恢复[42]。

炎症因子的释放与脊髓损伤后血-脊髓屏障的破坏密切相关，血管受到损害后炎症细胞募集增多，释放大量炎症因子，发挥致炎作用。保证血-脊髓屏障免受破坏可有效减轻炎症反应。有研究表明水下跑步机训练可通过BDNF/TrkB-CREB信号通路促进血管生成、抑制基质金属蛋白酶-2/9的表达来减轻脊髓损伤后大鼠血-脊髓屏障的破坏，继而减轻炎症反应的发生[43]。但对于脊髓损伤患者来说，要想达到与健康人相同的运动抗炎效果，则需要更大强度的体育锻炼，也就要求患者具有良好的身体素质，无代谢紊乱等危害身体健康的并发症[44]。

4.2 运动减轻脊髓损伤后神经性疼痛

神经性疼痛是脊髓损伤后常见的并发症，病人常有自发性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏等症状。有报道表示脊髓背角神经元在脊髓损伤后对周围刺激的反应性增加，产生了脊髓背角神经元的兴奋性和抑制性神经递质的失衡表现，尤其是抑制性神经递质γ‐氨基丁酸的减少，导致脊髓背角神经元异常兴奋，产生了神经性疼痛[45]。

用SD大鼠制作T10不完全脊髓损伤模型，并对损伤大鼠进行体重支持的跑步机训练，发现跑步机训练会减轻大鼠的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。同时增加BDNF、TrkB、谷氨酸脱羧酶-65和谷氨酸脱羧酶-67（glutamic acid decarboxylase-65/67,GAD-65/67）在脊髓远端的表达[46]。GAD-65/67可以合成GABA，且BDNF表达可以刺激TrkB信号促进脊髓损伤后脊髓内GAD-65/67合成[47]。对运动训练组施加TrkB拮抗剂，阻断BDNF效应，发现运动训练组的GAD-65/67合成减少。说明运动训练可以通过BDNF-TrkB信号通路来增加GAD-65/67表达，从而缓解神经性疼痛。也有研究表明γ‐氨基丁酸神经祖细胞移植和密集的运动训练在减轻脊髓损伤后神经性疼痛方面有协同效应[48]。Dugan等[49]证明对脊髓损伤大鼠进行长期的强度运动训练可以持续减轻神经性疼痛，随着大鼠存活时间延长，其运动能力也逐渐改善。由此可知运动训练可以增加抑制性神经递质的合成与释放，以此来减缓脊髓损伤患者的神经性疼痛。

5 小结

康复运动为增强脊髓损伤患者的功能恢复带来了希望。文中也综述了不同运动方式对脊髓损伤各方面的促进作用。至于哪种运动方式能最大化的恢复脊髓损伤后受伤功能，不同运动方式相结合对脊髓损伤后功能重建是否有协同作用，以及哪个时间节点开始康复运动对患者恢复更有效，这些问题值得进一步的研究与探讨。