基于MRI的精神分裂症阴性症状脑影像研究进展

龚津南 杨卓儒 李 露 蒋宇超 董德波 邵俊明 尧德中 罗 程*

1(成都信息工程大学计算机学院，成都 610225)

2(电子科技大学成都脑科学研究院临床医院，成都 611731)

3(电子科技大学计算机科学与工程学院，成都 611731)

引言

精神分裂症是一种涉及大脑多个回路病变的严重精神疾病，在中国的终生发病率为0.7%，极大影响患者及家属的生活质量，并造成了巨大的社会影响[1]。针对精神分裂症的研究与治疗常常聚焦于其阳性症状，如幻听幻视、妄想以及怪异行为等。但实际上慢性精神分裂症患者常表现出严重的阴性症状表征，如思维贫乏、情感淡漠、无社会性快感以及意志活动缺乏等[2]，严重影响患者的日常生活，也因与医生交流困难而造成治疗阻碍。因此，对精神分裂症阴性症状神经机制的研究可以为精神类药物的研发以及干预措施(如经颅磁刺激等)的选取与定位提供依据，从而改善患者的日常生活水平，提高其生存质量。目前对精神分裂症阴性症状产生的脑机制，特别是症状相关的关键大脑环路的定位和解析，仍有待研究。例如，广泛的皮层下-皮层耦合异常的起源是何处；阴性症状相关的关键脑回路在何处；如何更高效地通过解析脑影像数据，建立切实可信的脑机制和症状学之间的桥梁。一般认为，精神分裂症患者受影响脑回路主要包括以纹状体丘脑为主的皮层下区域[3]，以及与认知功能相关的皮层区域等。皮层下和皮层区域的交互是人脑诸多认知过程的基石，腹前侧丘脑以及腹外侧核接收了来自纹状体的信息，形成了基底节-丘脑-皮层回路(BG-thalamus-cortex，BTC)，并参与了包括动机或意志等高级功能[4]。既往的研究揭示，精神分裂症患者纹状体、丘脑以及前额叶等区域之间脑连接的改变可能是其核心认知功能损伤，特别是阴性症状产生的重要神经基础[5-7]。

近年来，磁共振成像(meganetic resonance imaging，MRI)广泛应用于对精神分裂症患者异常脑机制的研究。各类数据分析方法，例如灰质皮层厚度分析，白质纤维连通性分析，静息态功能耦合分析以及磁共振波谱分析等，也从不同的角度对各模态MRI 数据进行挖掘，意在定位精神分裂症患者的关键受累脑区、脑回路，进而增进对疾病发病机制的认识。对基于MRI 的精神分裂症研究进展进行综述，特别关注皮层下区域的疾病特异性改变，及其与阴性症状关系的研究，并结合数据挖掘手段的进展，探讨未来可能的研究方向。

1 丘脑、纹状体与精神分裂症

丘脑传递来自小脑和皮质下区域的信息到大脑皮质。同时，丘脑作为重要的门控中枢，滤除机体不需要的大量无关信息，以保证大脑信息处理能有条不紊地进行，在大脑信息处理中起关键作用[8]。针对精神分裂症患者的行为学研究(如前脉冲抑制实验)揭示患者存在显著的门控异常特征，且此行为表现与阴性症状存在相关，提示了丘脑对信息的异常门控可能与阴性症状的产生存在相关关系[9]，进而由此提出了精神分裂症发病机制的感觉门控理论假设。既往的研究表明，精神分裂症患者丘脑本身存在显著的解剖学变化。20年前，Gilbert 等[10]即通过MRI 手段，初步揭示出丘脑体积在精神分裂症上的异常变化。2002年，Byne等[11]通过尸检解剖分析，测量了14 个精神分裂症患者以及8 个对照个体丘脑各个核团的相对体积以及神经元数量。结果发现，丘脑中背核及丘脑枕核这两个丘脑最主要的联合核团(与全脑有广泛的连接)呈现显著地体积及神经元数量的改变；而丘脑整体体积未发现显著变化。虽然由于解剖研究的小样本特性，此研究结果较难获得高的统计力度，但其非常明确的定性了精神分裂症丘脑的生理改变，为后期的基于MRI 的研究奠定了基础。近年来，随着脑结构影像技术逐步发展，使得无损测量大脑组织的解剖特征成为了可能。2005年，Preuss等[12]利用MRI 数据，无损测量了精神分裂症患者丘脑体积，并通过相关分析，揭示了首发精神分裂症患者阴性症状与丘脑体积的改变存在显著的相关性。此研究提供了丘脑本身与阴性症状存在相关的初步证据。Hazlett 等[13]通过PET-MRI 的研究，探索了丘脑内部各核团代谢水平与精神分裂症患者症状严重程度的关系，从而将从前以丘脑为整体的研究，推进到了核团级别。结果明确表明，丘脑内侧背核葡萄糖代谢的降低越多，患者则体现出更严重的阴性症状。有研究揭示丘脑内侧背核与大脑奖赏系统相连，参与了奖赏系统的部分工作，精神分裂症患者中此核团代谢的异常可能反映了丘脑对于多脑区参与的奖赏系统的信息整合异常，从而产生了包括情感淡漠、无社会性快感等的阴性症状[14]。同时，这也提示奖赏系统的异常，可能参与了阴性症状的产生过程。但是，内侧背核作为丘脑内部重要的非特异性核团，与大脑皮层存在广泛的构建功能耦合，从而参与众多认知过程的处理，因此，其异常与阴性症状的关系仍不明确。此外，丘脑作为皮层下-皮层回路中的一部分，其对阴性症状的具体作用，需要结合回路本身进行探讨。

纹状体是基底节-丘脑-皮层回路的重要组成部分，与新皮质具有广泛的连接，为大脑中信息处理的一个整合中心。基底节皮层回路主要由3 条通路组成[15]。根据这3 条通路的连接特性，及其在纹状体内部的效应区域，可将纹状体分割为边缘、联合和感觉运动功能亚区[16]，其中边缘亚区主要投射到杏仁核、海马、腹中侧、眶额叶皮层，联合亚区主要投射到背外侧前额叶皮层，感觉运动亚区主要投射到感知觉皮层。更新的研究表明，除了上述基底节-皮层之间的通路，还存在纹状体内的相互投射，使得信息可在腹侧纹状体和背侧纹状体之间传递[17]。既往的研究表明，腹侧纹状体和背侧纹状体部分的多巴胺对大脑功能的调控有着特异作用。例如，在基于奖赏的刺激任务中，腹侧纹状体的多巴胺浓度与奖赏的价值密切相关，而背侧区域的多巴胺浓度更多是与刺激的强度和新奇性呈显著相关[18]。据推测，纹状体多巴胺分泌的增多可能会减弱多巴胺能奖励预测错误信号的产生，导致精神症状的产生[19]。近年的一个荟萃分析[20]发现，奖赏异常显著的与精神分裂症纹状体的改变存在关系。除了奖赏系统之外，由于基底节-皮层连接的广泛性，以及纹状体参与大脑功能的复杂性，纹状体异常也被认为是精神分裂症发病的原因之一，即所谓的精神分裂症发病机制的多巴胺假说。近年来，基于精神分裂症患者的脑影像研究展示了患者纹状体影像特征相较于健康对照存在显著的异常，也对此假说提供了支持。有研究者建立了纹状体的基础神经活动与精神分裂症各个症状维度的映射关系，发现阳性症状和背侧纹状体的活性强度呈正相关，而阴性症状与腹侧纹状体的活动相关[21，22]。此外，一个聚焦于精神分裂症患者奖赏任务下纹状体活动的元分析发现，患者在执行奖赏任务时腹侧纹状体激活降低，提供了患者动机减弱神经生理机制的影像学证据，加深了对纹状体异常与阴性症状关系的了解[23]。

但是，上述研究基于小样本数据集的分析，较难获得可重复性高的病理特征定位。随着近年来MRI 成像技术的成熟，以及数据共享的兴起，带来了通过大样本MRI 数据研究疾病脑网络机制的风潮。2016年，先后有两个研究团队使用了上千例患者MRI 的大数据，考察了精神分裂症患者大脑各区域解剖特征的变化，为精神分裂症大脑的改变提供更为详实的证据[24-25]。他们的研究表明，相比于健康对照，精神分裂症患者的双侧海马，杏仁核，丘脑和伏隔核体积较小，但双侧尾状壳，壳核，苍白质和侧脑室体积较大，而且此种疾病特异的组织改变与患者阴性和阳性症状的严重程度呈显著相关。依托于大数据的优势，上述研究结果通过大样本量提高了统计检验的效能，明确了纹状体区域的异常改变，提供了更令人信服的精神分裂症阴性症状机理的脑影像证据。

2 皮层下－皮层回路异常与精神分裂症阴性症状

既往的研究表明，精神分裂症患者不光皮层下核团的体积、自发/任务诱发功能震荡相对于正常对照有显著改变，在脑网络层面，精神分裂症患者皮层和皮层下耦合相比于对照组也体现出明显病理改变。这种改变更多的是体现出“失连接”的特征，因此，精神分裂症也被认为是一种失连接综合征[26-27]。Barch 等[28]的研究表明，前额叶-纹状体功能耦合的失衡，可能是精神分裂症患者目标表达以及动机驱动性行为异常的根源。与此类似，有研究结果展示了精神分裂症患者的“享乐回路”相对完整，但是在强化学习，奖励预测和错误处理等方面认知障碍症状相关的脑连接存在异常中断。而这几方面的阴性症状分别与基底节(奖赏系统)的异常、前额叶(价值及努力系统，特别是前扣带和眶额叶)的异常有关；同时，基底节(奖赏系统)对背外侧前额叶皮层(认知控制系统)调控的失衡可能是精神分裂症动机性和目标性行为障碍的病理机制[29-30]。由于丘脑是皮层下-皮层信息沟通的重要桥梁，所以众多精神分裂症阴性症状与脑影像关联的证据，是以丘脑-皮层回路为焦点进行研究得出的。Welsh 等[31]对丘脑皮层功能连接进行分析，发现精神分裂症患者中丘脑(内侧背核)和前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)之间的功能连接有所丧失，提示此回路中兴奋性谷氨酸能功能的失调，有可能是阴性精神症状产生的基础。Woodward等[32]采用了皮层各区域为ROI，建立了新皮质到丘脑内部的静息态功能映射，发现慢性精神分裂症患者(以阴性症状为主要表现的患者)前额叶皮质-丘脑和躯体运动-丘脑连接的改变，初步定位了阴性症状相关的丘脑区域以及相应的皮层回路。Tu1等[27]通过以双侧丘脑为种子区，构建其与全脑的静息态功能耦合，并考察了这一耦合在精神疾病中的异常。结果发现，多种精神疾病患者均具有类似的丘脑-皮层失连接的模式，其特征是丘脑与背侧前扣带，前额叶皮层和顶下皮质的功能连接降低，及与中央后回，中央前回，颞上叶皮质和侧枕叶区域的连接增加。尤其是丘脑与左侧颞上回的功能连接改变程度与精神分裂症阴性症状的严重程度呈显著相关。Sui 等[33]，使用典型相关分析融合了脑结构、静息态脑功能以及弥散脑成像数据，定位了精神分裂症患者纹状体-丘脑-皮层网络的脑连接异常，并建立了此异常与疾病相关认知障碍的关系。随后，Gong 等[6]采用了数据驱动的方法，基于精神分裂症患者和相匹配的对照组的MRI 数据，通过结合结构和功能连接的信息，将丘脑进行分割。随后基于每个丘脑子区构建了功能连接，并探讨了丘脑子区-皮层连接在患者组的异常。结果发现，上前丘脑亚区-感觉运动，腹侧丘脑亚区-ACC，以及前上丘脑亚区-小脑的功能连接存在显著改变。而不同丘脑亚区功能连接的异常在空间上呈现渐变趋势，提示丘脑亚区对皮层调控的改变存在特定的空间分布模式。更为重要的是，此研究发现特定丘脑分区对颞上回以及舌回的调控异常与阴性症状存在显著的正相关关系，而皮层下区域(包括丘脑、纹状体等)的整合与阴性症状呈负相关关系。目前仍不清楚精神分裂症患者的病理性改变具体出现在丘脑皮层回路的哪一部分。因此，对丘脑连接的系统性研究，特别是对丘脑细分的考察，有助于探索精神分裂症的病理生理学机制。

但上述研究均无法表明精神分裂症脑网络异常的起始点。也就是说，基于上述研究成果，很难得到精神分裂症患者中，症状的产生是由于回路的调控端，如纹状体发生异常，导致了皮层下-皮层回路连接的广泛异常；抑或是丘脑的中继功能先发生异常，从而将错误信息传导到全脑，导致了一系列的精神症状。Jiang 等[34]调查了精神分裂症患者大脑结构特征随时间的变化趋势，并结合使用Granger 因果关系分析，通过结构协方差的因果网络评估了精神分裂症患者结构变化的因果关系。研究发现，随着疾病持续时间的延长，灰质体积减少开始于丘脑并进展至额叶，然后进入颞叶和枕叶皮质，最后影响到小脑。此研究提供了较为有力的证据，表明精神分裂症症状可能是起源于丘脑对信息中继的异常，发展于未受合理中继的信息在皮层的广泛传播。这一结论具有揭示精神症状产生机制的潜力，不过目前仍需要后期更为深入的研究进行支持。

3 新方法应用展望-拓扑连接的应用

前文所述的研究均是基于传统的脑连接分析实现的，即，使用由“节点”和“边”(功能上不同的大脑区域以及它们之间的连接)组成的网络来描述大脑介观连接，并探察其与精神分裂症的关系。这种分析方式忽略了大脑连接的拓扑特征，即连接的空间分布模式。而实际上，人脑大部分区域间的解剖连接并不是呈现“全或无”的性质。反之，解剖学的研究表明，脑连接之间常是拓扑组织的，即区域之间的信息投射是存在特定的空间分布模式的。无损的脑影像研究也对这种拓扑连接进行了考查，发现不管在功能还是结构连接层面，皮层下区域(如基底节和丘脑)和皮层间的回路是呈拓扑结构[35-36]。人脑连接的这一特征在信息的表征上起着重要作用，同时也是人脑复杂认知功能的生理基础[37]。由此，人脑连接组的拓扑信息分析成为学术热点[38-40]。研究者们认为，脑区间连接的拓扑信息对疾病或者认知过程的理解具有重要意义[41]。近两年，大脑结构和功能连接的梯度信息受到了越来越多的关注[42]。最近，Dong 等[43]通过小脑功能连接梯度分析，发现精神分裂症患者表现出运动-超模态区域连接梯度的压缩，而这一异常可能是精神分裂症患者体感运动等低级功能和认知加工等高级功能异常的共同基础。

特别的，近年深度学习[44]的提出和兴起为基于脑影像的分析注入了新的活力，也成为了拓扑信息的提取的潜在解决之道。通过使用连续的非线性变换将原始输入数据应用于“隐藏的”神经网络层中，以自动学习更高级别的抽象表示。这一特性使该方法非常适合检测复杂，分散和细微的大脑模式，因此也非常适合于应用在神经影像上进行拓扑信息挖掘[45-46]。考虑到精神分裂症是一典型的失连接综合征，而且其阴性症状也与脑连接的丧失相关。此外，最新的观点认为，精神分裂症的阴性症状是由多种亚型症状组成，并呈谱系分布，即各个亚型症状之间存在明显的彼此交叠和渐变。阴性症状的这一特性与大脑各区域之间耦合的梯度渐变(拓扑特征)存在天然的映射。因此，使用新的基于深度学习的方法考查精神分裂症皮层下-皮层回路连接拓扑特征的改变，并建立其与症状的对应关系，对阴性症状病理学机制的认识有着积极的作用。

4 总结

通过综述近年来国内外针对精神分裂症阴性症状产生机制的研究成果，阐述了阴性症状主要来源于大脑皮层下(主要位于纹状体和丘脑)-皮层(主要是前额叶)耦合异常这一理论假说。结合脑成像分析方法的最新进展指出，基于大数据，构建纹状体-丘脑-前额叶连接，并结合使用基于深度学习的脑连接拓扑分析方法，可能是探索阴性症状产生机制的有效手段，具有科学价值。