颞叶癫痫致痫侧静息态脑功能网络拓扑的特异性研究

曹迎新 葛曼玲 陈盛华 宋子博 谢 冲 杨泽坤 王 磊 张其锐

1(河北工业大学省部共建电工装备可靠性与智能化国家重点实验室，天津 300130)

2(河北工业大学河北省电磁场与电器可靠性重点实验室，天津 300130)

3(廊坊职业技术学院电气工程系，河北廊坊 065001)

4(中国人民解放军东部战区总医院医学影像科，南京 210002)

引言

癫痫是脑内自发异常神经放电而导致中枢神经功能失调的慢性疾病(世界常见、我国最多)，发病率仅次于偏头痛、脑卒中、老年痴呆[1]。全球约7 000万例癫痫患者，而我国是病例最多的国家，约占13%，其中超30%的病患不能药物控制，成难治性癫痫。常见的颞叶癫痫多导致海马和大脑皮质区萎缩，结构MRI 提示，海马阳性是内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy，mTLE)最重要的病理标记[2]。癫痫发作来自于异常兴奋的脑局部区域，称为致痫区(epileptogenic zone)，所在脑半球为致痫侧(epileptogenic hemisphere)[3]，放电源痫性神经放电能快速随机远传扩散，损害脑组织，形成继发灶，并动态波及顶叶和枕叶与脑外周结构甚至全脑，篡改和降低脑内区间功能连接(functional connectivity，FC)，降低语言、记忆与认知等功能，导致功能重组和偏侧化改变，易出现术后语言、记忆和认知功能障碍。总之，癫痫的发生发展不仅与激活灶的FC性能异常有关，还可波及全脑，引起脑区之间FC 衰变、退化。切除脑内致痫区是治疗癫痫患者的最佳方案，因此致痫区的准确识别是癫痫手术成功的关键[3-4]，而癫痫病灶定侧为首要[5]。

目前，临床上对于癫痫疾病的诊断以及致痫灶定位，主要采用脑电图/脑磁图、脑部结构磁共振、临床症状相结合的综合性诊断方式。但癫痫患者常规脑电阳性率仅为40%～60%[6]，而在结构MRI上表现为阴性的约30%[7]。通过常规检查，尚无法对大部分癫痫患者的致痫灶进行明确定位，而在患者脑结构变化之前，已证实其功能发生异变。因此，从功能像寻求致痫灶定位的研究开始兴起。当前，静息态功能磁共振成像(rfMRI)在癫痫临床研究方面的优势越来越突出[8]，并以其无创、快捷、高空间分辨率以及良好的患者适应性和体验等，成为了脑功能影像研究领域的先进手段，有效地弥补了现有临床疾病诊断途径的不足。现阶段，其功能连接(fMRI-FC)为评估脑功能提供了科学的检测指标，但有一些问题影响了fMRI-FC 评估的精准性。例如，fMRI-FC 计算多采用皮尔森相关性算法，处于低阶运算水准。

近些年来，脑网络概念被越来越多的科学家所重视。为此，一些科学家提出了开放式脑科学计划[9]。国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)在制定癫痫分类标准时，也特别强调了癫痫脑网络概念[10-11]。研究证实，癫痫患者在发作状态下，其脑网络均存在不同程度的拓扑属性异常[12-13]。而局灶性癫痫发作，不仅会导致大脑功能及结构网络出现异常[14-15]，还会引起病灶区域以外的脑区受损。通过大脑功能网络的拓扑属性变化来研究脑区间信息传递异常，能够高效地定位病灶区域，挖掘发生脑功能特异性改变的脑区，从网络这一高级层面来辅助检测癫痫。但现阶段，癫痫脑网络研究主要集中于脑电/脑磁图信号分析，尤其是对mTLE 的结构像以阳性标示的单侧海马硬化的研究。例如，左、右mTLE 的白质连通性出现差异[16]，TLE 患者在发作期具有偏侧性[17]，往往偏向于结构像和脑电或脑磁。功能像研究起步不久，尚少有参照健康人fMRI 数据，在构建脑功能网络水平上进行癫痫致痫侧功能异常的特异性研究。

近年来，分类模型在癫痫研究上多有应用，如利用迁移学习识别癫痫发作状态[18]、癫痫间歇期与癫痫发作期的分类[19]、基于传递熵分解特征张量[20]、非癫痫性患者发作分类[21]等。通过构建脑网络，分析癫痫区别癫痫患者区别于健康人的特异性研究。但它们大多采用单一节点指标构建脑网络，进行特征提取以实现分类，缺乏对全脑多维度信息的有效利用，其分类效果难以得到提高。

随着多指标融合技术的发展[22]，笔者试图将其应用于rfMRI 数据的致痫侧脑功能网络特异性研究，以详细描述致痫侧脑功能网络的拓扑属性特征，力图在网络层面上融合多指标评估，将fMRI-FC计算水准提到高阶。为此，参照健康人组学数据，建立了癫痫全脑功能网络多节点指标融合的特异性模型，并借助机器学习方法验证其在定位致痫侧中的优势。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验数据

1)颞叶癫痫患者组。本组实验数据来自中国人民解放军东部战区总医院医学影像科[23]。共选取20 名单侧发作颞叶癫痫患者(9 名男性，11 名女性)，其中左侧致痫和右侧致痫各10 名，年龄在19～33 岁之间，平均每月发作7.4 次。所有实验对象均为致痫侧结构MRI 检出海马阳性，在术前接受常规的检查，以定位癫痫放电区域。所有fMRI 图像数据由3.0 T Siemens Trio MRI 扫描仪在中国人民解放军东部战区总医院扫描所得:射频重复时间(TR)=2 000 ms，(回波时间)TE=30 ms，翻转角度(FA)=90°，矩阵大小为64×64，扫描视野(FOV)= 240 mm×240 mm，层厚4.00 mm，层间距0.40 mm。本研究获得南京军区总医院医学伦理委员会批准，患者知情并且签署知情同意书。

2)健康人组。本实验健康青年人样本来自西南大学成人寿命数据集(https:/ /www.nature.com /articles/sdata2018134)，从中挑选了139 名年龄在19～37 岁之间的健康人。实验对象数据符合下述5个质量控制标准:符合MRI 相关排除标准，包括幽闭恐怖、金属植入物、梅尼埃氏综合征、近6 个月内有晕倒史；目前无精神疾病或神经系统疾病；在扫描前3 个月内没有使用精神类药物；没有怀孕；没有头部外伤史。此外，要求参与者在扫描前一天和扫描当天不要饮酒。

所有健康人的fMRI 图像数据由3.0 T Siemens Trio MRI 扫描仪在重庆西南大学脑成像中心进行扫描所得:TR=2 000 ms，TE=30 ms，FA=90°，FOV=220 mm×220 mm，层厚3.00 mm，层间距1.00 mm。数据集选取的每位实验对象都签署了知情同意书。

1.1.2 数据预处理

首先，为了使信号更稳定，将每位实验对象采集的数据，去除对扫描噪声适应性较差的前4 个时间点；其次，使用SPM2 进行时间层校正处理；接下来，利用FSL 软件对头部运动进行刚体平移和旋转；然后，全脑平均信号归一化，将每个实验对象的数据空间标准化为体素大小为2 mm，配准到MNI(Montreal Neurological Institute)标准空间；最后，滤除0.01～0.08 Hz 以外频率的样本，减小高频干扰。

所有患者和健康人的rfMRI 数据预处理工作是在CPU 为Intel Xeon Sliver4112×16、64 核、操作系统Centos7.6 的处理平台上，并基于FMRIB 软件库[24-25]中的工具包实现的。处理流程、专利算法和质量检测(其中头动控制量为0.2 mm)在美国哈佛医学院Martinos 医学影像中心完成，每位实验对象的数据预处理时间约为15 h。

1.2 方法

1.2.1 脑功能网络构建

如果将人脑定义为一个网络系统，那么它将是现实世界中最为复杂的网络系统之一，其构建基于图论理论，包含节点和边。本研究对每个被试构建脑功能网络，比较颞叶癫痫患者致痫侧与健康人脑功能网络的拓扑属性差异，以研究癫痫脑功能异常的特异性。

1)节点。根据某一特定的先验脑模板，将全脑进行脑区划分，随后将每个脑区定义为一个节点，再将每个脑区中全部体素的算术平均值作为该节点时间序列中的值。使用最广泛的是自动解剖标记模板(automated anatomical labeling，AAL)[26]，本实验用AAL 模板(第1 版)来评估BOLD 时间序列(每个脑区时间长度为246)，将全脑分为116 个脑区，因而节点数为116。

2)边。即节点间连接，通过不同节点间功能性信号时间序列的相关性来获得功能连接。本研究基于功能连接基础算法(即传统FC，属于低阶FC)的皮尔逊相关系数来定义该相关性，其计算公式如下:

式中，X、Y分别为两个节点的时间序列向量，E表示期望，其值介于-1 ～1 之间，正数表示正相关，负数表示负相关，绝对值越大表示相关性越强。

由此可得到每个实验对象的关联矩阵，包含116 个节点之间的相关性将形成116×116 相关系数矩阵，矩阵中的数值即为对应116 个脑区的皮尔逊相关系数。

3)阈值选取。将关联矩阵转化为网络，即利用阈值对关联矩阵进行划分，生成二值邻接矩阵。假如关联矩阵元素大于阈值，则邻接矩阵中的对应元素将设置成1，反之则为0。所以，阈值设定直接决定了网络中边的生成，从而对网络规模及拓扑结构产生重要影响。随着阈值不断增加，边数量也随之单调增加，但不一定是线性增加。

相比较关联度，由于稀疏度可以屏蔽不同连接定义所形成的差别，所以一般采用稀疏度来进行阈值设置，即网络中实际存在的边数与网络中可能存在的最大边数之比。研究发现:脑功能网络的小世界属性在稀疏度大于0.5 时，趋于随机化[27]。因此，一般默认稀疏度小于0.5。

1.2.2 脑功能网络参数计算

选择AAL116 模板作为节点定义，皮尔逊相关系数为边的定义，使用开放软件GRETNA (http:/ /www.nitrc.org/projects/gretna/)工具包在Matlab 平台进行分析，保障每一位被试的脑功能网络包含相同的边数，以便于在相同网络条件下在患者组和健康人之间进行比较分析。一般地，采用一组稀疏度方式对关联矩阵进行阈值化处理，每次构建网络稀疏度(Sparsity)选择0.05～0.50，步长选为0.05。但0.05、0.10、0.15 这前3 个稀疏度下的网络参数存在无效值，因此在0.2～0.5 共7 个稀疏度空间分别计算网络参数，并完成了20 例癫痫患者组及139 例健康人组的静息态脑功能网络构建，流程如图1所示。

图1 不同稀疏度下脑功能网络的构建Fig. 1 Construction of brain functional networks with different sparsity values

1.2.3 脑功能网络拓扑计算

目前，脑功能网络[28]拓扑属性种类繁多，分为局部和全局两种网络特征，脑功能网络节点特征由局部属性体现。目前，对神经和精神疾病的脑网络节点属性研究多以度中心性、中介中心性、节点聚合系数和节点效率为主[29-30]，因此选用上述4 个局部属性对单节点特异性指标做分类研究，如表1所示。通过GRETNA 软件构建每个实验对象的脑功能网络，计算稀疏度空间为0.2 ～0.5 下(即步长为0.05，共7 个稀疏度)的度中心性、中介中心性、节点聚合系数、节点效率4 个局部节点指标的参数。每个实验对象的1 个节点指标为7×116 的参数矩阵，其中行代表稀疏度，列代表脑区。

表1 脑功能网络分析指标Tab.1 Brief descriptions of brain functional network metrics in this study

1.2.4 脑功能网络节点指标模型

1)脑功能网络节点指标的非特异性模型。以往，癫痫脑网络常采用直接相对比的非特异性方法。选取4 个局部属性，采用了脑功能网络节点指标的非特异性方法，即直接采用多节点指标融合形成特征向量，以提取对致痫侧敏感的脑功能网络标记。最后，与构建的特异性模型分类性能进行比较，试图说明后者优势。将20 例癫痫患者的4 个节点指标参数矩阵分别在稀疏度序列上取平均，得到4 组20×116 的脑功能网络节点指标的非特异性计算矩阵，将其作为特征向量进行分类。

2)脑功能网络节点指标的特异性模型。与非特异性模型不同，特异性模型的构建是以健康人连接组为参照的，试图参照健康人群为患者脑功能网络打分。首先，分别选取4 个局部属性，建立脑功能网络节点指标的特异性模型，以用于提取单一节点指标下对致痫侧敏感脑区，再构建4 个节点指标融合的特异性模型，用于提取对致痫侧敏感脑区，以便进行分类，试图与前者比较，说明节点指标融合的分类优势。本研究的具体流程如图2所示。

图2 方法的计算流程Fig.2 Methodology flowchart for this study

分别对20 名颞叶癫痫患者和139 名健康人的每个节点指标参数在稀疏度序列上取平均，进行节点相关性(皮尔逊相关性)计算，每个实验对象得到4 组116×116 的脑功能网络节点关联矩阵r。

对于脑功能网络多节点指标融合的特异性模型，基于节点关联矩阵r进行计算，其值记作特异性指数(specificity index，SI)，有

式中，rsi是第s个癫痫患者的第i个脑区的某节点指标的关联系数，rpi是第p个健康人的第i个脑区的某节点指标的关联系数，N是健康人的数量，SIsi为第s个癫痫患者与所有健康人的第i个脑区之间脑功能网络节点的特异性指数。对于健康人组的SI 计算，rsi是第s个健康人的第i个脑区的某节点指标的关联系数，rpi是第p个健康人的第i个脑区的某节点指标的关联系数，N是健康人的数量，SIsi为第s个健康人与其他健康人第i个脑区之间脑功能网络节点的特异性指数。每个SI 为1×116 矩阵。

针对4 个节点指标，计算了20 名癫痫患者相对于健康人组的节点特异性指数SI，得到4 组20×116矩阵，以及139 名健康人之间的SI，得到了4 组139×116 矩阵。

为了比较癫痫患者与健康人组的SI 差异，需保证数据的量级统一。因此，基于健康人组SI 的分布，对癫痫患者SI 模型进行Z-Score 标准化计算[31]，即每位癫痫患者的SI 减去健康人组SI 的均值再除以健康人组SI 的标准差，就可以衡量患者的某个节点特异性指数在健康人组分布中的相对位置。将SI 模型评分标准化计算得到的每个指标值，作为特异性标准化分数 (specificityZ-score，SZS)，有

式中，mean＿SIi表示139 个健康人在第Zs，i个脑区SI 的平均值，std＿SIi表示139 个健康人在第Zs，i个脑区SI 的标准差。

在每个节点指标处进行特异性分数标准化计算。最后，20 名癫痫患者将得到20×116 的SZS 特征矩阵，则4 个节点指标将得到4 组20×116 的SZS特征矩阵。

1.2.5 对特征脑区的选择方法

首先使用ROC (receiver operaing characteristic)曲线分析方法，选取对致痫侧敏感脑区。使用SPSS(IBM SPSS Statistics 22； USA)，对每个节点指标下癫痫患者左侧致痫(标1)、右侧致痫(标2)的特征矩阵做ROC 敏感性曲线分析，曲线下面积(area under curve，AUC)越大，其分类敏感性越强；采用AUC 降序排列选取特征脑区，即4 个单节点指标和其指标融合后筛选的敏感脑区皆采用了此方法。

在多节点指标融合的筛选中，还采用了差值统计分析法，即在左侧、右侧致痫的两组中，将同一脑区下的节点指标特征矩阵取平均；然后，在组间做两组差值，组间独立样本t检验(P＜0.05)显著性差异，以此选取致痫侧敏感的脑区。也就是说，在多节点指标融合下，只有同时满足双重筛选条件的脑区才能作为对致痫侧敏感的特征脑区，这可最大程度地减少特征冗余，并由可视化软件BrainNetViewer(https:/ /www.nitrc.org/projects/bnv/)进行标记。

最后，由于多重线共性将影响机器学习分类的稳定性[32]，在选择特征脑区时，剔除了那些皮尔森相关系数大于0.5 的脑区，以保证特征向量的独立性。

1.2.6 特征向量和特征融合

采用串联融合策略[22]，将经过特征筛选后的脑功能网络的4 个节点指标的SZS 构成特征向量，首尾相连构成指标融合的特征向量，从而获得1 组指标融合的特征向量SZSfusion，即

式中，SZSfusion是指标融合后的特征向量，SZS1、SZS2、SZS3、SZS4是4 个单节点指标下的特征向量。

这样，4 组单一节点指标筛选对致痫侧敏感的脑区，其指标值构成特征向量，即可形成4 组分类器；这4 组特征向量再进行筛选融合，得到1 组融合特征向量，即可形成1 组分类器(在指标融合下，特异性模型将与非特异性方法的分类效果进行比较)。最终获得5 组具有显著性差异的特征向量，也就是构成5 个分类器。

将20 名癫痫患者，按左侧、右侧致痫的脑功能网络节点指标下的特征向量，组成特征向量矩阵。其中，10 名癫痫节点左侧致痫患者标为1，10 名癫痫右侧致痫患者标为2，作为支持向量机的输入数据。

1.2.7 分类器与验证

1)支持向量机模型。支持向量机(support vector machines，SVM)[33]是一种二分类模型，对样本量依存度小，在深度学习出现之前，SVM 被认为是机器学习中近十几年来最成功且表现最好的算法，在fMRI 数据分析领域应用广泛。由于SVM 适合中小型数据样本、非线性、高维的分类问题，因此选择SVM 分类模型并在Matlab 下操作。

SVM 选用非线性映射能力优良且带有径向的基核函数(radial basis function，RBF)，用比例参数g =(1/2σ2)代替核参数σ，组成(C，g)。用网格搜索法，寻找最优的C、g的组合值(C取值103～105，g取值10-4～10-1)。

SVM 随机抽取12 名患者作为训练集，余下8名患者作为测试集，以验证准确率。

2)交叉验证。在机器学习模型中，为避免分类结果的偶然性，一般常用的交叉验证方法为K折交叉验证。由于样本量较少，为了充分利用数据集对算法的效果，采用了留一法交叉验证和10 次随机交叉验证。

留一法将数据集分成20 份，轮流将其中19 份作为训练数据，1 份作为测试数据，进行20 次试验。相较于其他交叉验证法，留一法在实验过程中没有随机因素的影响，实验结果稳定且可以复制，数据集中的所有数据都作为训练集和测试集，接近真实样本。

随机交叉验证具有一定的随机性，对于小于30的样本量，10 次验证既可以直观地检测到分类的精确范围，验证分类器的稳定性，也能减少分类样本训练的重复率，因此，选取n=10。

2 结果

2.1 单个节点特异性指标确定的特征脑区

通过ROC 曲线分析，由4 个脑功能网络单节点指标的特异性模型确定的对致痫侧敏感的特征脑区如图3所示。在脑功能网络的中介中心性、度中心性和聚合系数等特异性指标下，发现在左、右侧致痫患者组间有8 个脑区存在显著性差异。在节点效率的特异性指标下，发现有7 个脑区存在显著性差异。可以看出，4 个脑功能网络节点特异性指标所确定的特征脑区主要集中在额叶、颞叶和梭状回等区域；其中背外侧额上回、眶部额中回、岛盖部额下回和梭状回在多个节点特异性指标上表现出显著性差异。

图3 由ROC 曲线显示的单一节点指标特异性模型确定的对致痫侧敏感的特征脑区。(a)中介中心性；(b)度中心性；(c)聚合系数；(d)节点效率Fig.3 Functional bio-marker areas estimated by specificity index model at a single network node under ROC curves. (a)Betweenness centrality； (b)Degree centrality； (c)Clustering coefficient； (d)Node efficiency

而后扣带回、脑岛、海马、缘上回、顶下缘角回、枕中回、枕上叶等大部分的特征脑区都分散在单个节点特异性指标的特征脑区中，没有交集。这表明，对致痫侧敏感的特征脑区对功能网络单节点指标的特异性模型具有依存性。

2.2 多节点指标融合的特异性模型确定的特征脑区

用双重筛选法进行特征降维，从多节点指标融合的特异性模型中发现，有9 个脑区在左、右侧致痫患者组间存在显著性差异(见图4)，这些区域集中在颞中回、缘上回、颞下回、枕上叶和扣带回等上。

图4 多节点指标融合的特异性模型确定的对致痫侧敏感的特征脑区。(a)ROC 曲线；(b)特征脑区标记Fig. 4 Functional bio-marker areas estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion. (a)ROC curves； (b)Highlighted bio-marker areas

表2给出了9 个特征脑区的脑功能网络多节点指标的特异性标准化分数值在左、右致痫侧组间的统计分析结果(按AUC 值降序排列)。很显然，特征脑区对多节点指标融合的特异性模型仍然具有依存性，但对比单个节点的特异性指标，特征脑区数量增加了1 个。

表2 多节点指标融合的特异性标准化分数在9 个特征脑区中的组间统计Tab.2 Between-group statistics of SZS under multiple nodes indexes fusion in 9 bio-marker areas

2.3 多节点指标融合的非特异性分析

通过多节点指标融合的非特异性分析，发现在左、右侧致痫患者组间有9 个脑区存在显著性差异(见图5)，这些区域集中在扣带回、海马、缘上回和颞横回等。可以看出，在多节点指标融合下，非特异性模型分析所确定的特征脑区仅在缘上回区域与特异性模型有重合，除此之外确定的8 个特征脑区均不相同，即特征脑区对多节点指标融合的非特异性分析法具有依存性。

图5 多节点指标融合下非特异性分析确定的对致痫侧敏感的特征脑区Fig.5 Functional bio-marker areas estimated by nonspecificanalysisundermultiplenodes indexes fusion

2.4 SVM 分类交叉验证

由以上分析可知，特征脑区对节点指标分析模型具有很强的依存性，为评估方法的有效性，进一步联合机器学习方法(SVM)来验证这5 个分类器性能。

2.4.1 基于单一节点指标的分类

用4 个脑功能网络的单一节点指标特异性分类器对致痫侧定位研究，留一法交叉验证的结果如表3所示。

表3 留一法验证单一节点指标的特异性模型的分类准确率Tab.3 Classification rate estimated by specificity model at a single node index and validation by leave-one-out method

再进行10 次随机交叉验证，验证4 个单一节点指标的特异性分类器稳定性，如表4所示。可以看出，由脑功能网络单一节点指标构建的4 个分类器，平均分类准确率均大于80%(留一法和随机交叉验证)，具有较好的分类效果；从分类稳定性分析，其分类精度范围均在62.5%～100%，标准差均大于10%，分类稳定性相对较差。

表4 10 次随机交叉验证在单一节点指标特异性下的分类精度Tab.4 Classification rate under specific score at a single node index and validation by 10 times random validation method

2.4.2 基于多节点指标融合的分类

基于脑功能网络的多节点指标融合，对癫痫致痫侧进行定位研究，留一法交叉验证结果如表5所示；再进行10 次随机交叉验证，验证多节点融合指标分类器的稳定性，如表6所示。可以看出，在多节点指标融合上，特异性模型的平均准确率较非特异性模型，留一法提高了10%，随机交叉验证，提高了6.25%。同样，从分类稳定性来看，相较于非特异型模型，特异性模型的分类精度范围提升至75%～100%，标准差值降至8.7%。这表明，在相同实验下，特异性模型结合机器学习在融合特征方面，优于直接进行致痫侧组间比较的非特异性模型。

表5 留一法验证在多节点指标融合下的分类准确率Tab.5 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion and validation by leave-oneout method

表6 10 次随机交叉验证得到的在多节点融合指标下的SVM 分类精度Tab.6 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes Indexes fusion and validation by 10 times random validation method

综上所述，脑功能网络多节点指标融合的特异性模型表现出更好的分类性能。

3 讨论

本研究的主要贡献包括:第一，利用癫痫患者和健康人组的rfMRI 数据，构建多稀疏度下的脑功能网络；第二，分别提取每个稀疏度下脑功能网络分析常用的4 个局部节点指标，构建脑功能网络多节点指标融合的特异性模型，用来提取对致痫侧敏感的功能影像标记，以此构建特征向量，输入机器学习实现定侧，并证明其优于脑功能网络单节点指标；第三，在多节点指标融合上，将特异性模型与非特异性模型进行比较，力图强调前者的成像优势。

3.1 脑功能网络多节点指标融合的特异性模型

参照健康人连接组学，提出了脑功能网络多节点指标融合的特异性模型，在联合机器学习进行癫痫定侧方面表现出较好的性能，优化了单节点指标的特异性模型和多节点指标融合的非特异性模型，说明了特异性模型比传统的组间统计分析的非特异性分析表现出更好的分类效果。

此外，利用双重特征筛选，对多节点指标融合进行了特征降维，能有效去除单一节点指标下的冗余特征。由表2可见，在融合特征AUC＞0.8 基础上，又使其具有较大的组间评分差异，不仅保证了特征向量在个体间的敏感性，同时也保留了组水平间的特异性，这可能是癫痫定侧在多节点指标融合上分类效果得到大幅升高的内在原因。

在以往的颞叶癫痫左右脑致痫侧定位研究中，Yang 等[34]通过构建全脑功能网络，对左右发作侧12 名TLE 患者进行分类验证，得到的留一法准确率为83.3%；Barron 等[35]基于静息态功能连接作判别分析，左右定侧达到了83%的平均分类精度。相较于现有方法，本研究采用特异性模型与特征融合的方法，随机分类的精确度可达95%，留一法分类的准确率高达100%，能够有效实现算法性能的提升。

3.2 对致痫侧敏感的特征脑区

额叶和颞叶区域在4 个单节点指标下均出现显著性差异，这与Ives-Deliperi 发现的内侧额叶-颞叶区域fMRI-FC 异常与工作记忆功能障碍有关[36]。除此之外，海马、扣带回和枕叶的异常变化，可能是癫痫患者病灶区域的异常放电引起的。其中，Struck 等[37]和McDonald 等[38]研究颞叶癫痫患者的区域和全局连通性，证实了扣带回和海马的特异性；而Wills 等[39]通过分析FC 表明，丘脑-枕叶的连接变化可能与视觉空间注意力和学习障碍有关。

多节点指标融合的特异性模型所选取的特征脑区主要集中在颞中回、缘上回、颞下回、枕上叶和扣带回，与现有研究所证实的颞叶癫痫的生物标记物大量重合，如癫痫发作时白质功能紊乱延伸至颞叶和缘上回等[40]；再如扣带回[41]和枕上叶[39]的功能连通异常，也比单一指标能确定更多对致痫侧敏感的脑区。

在基于复杂图论的脑网络研究中，利用fMRI 构建脑网络，并融合多节点指标选取特征脑区，在抑郁症[30]和阿尔兹海默症[42]方面已有大量研究，然而在颞叶癫痫方面却少有提及。随着开放式脑计划[9]的推进，期望可以搜集更多的样本进行深入研究。

3.3 局限性

以传统的AAL116 模板构建脑功能网络节点，脑区划分较为粗糙，可能会忽略较为重要的皮层和边界信息，因此有待进一步精细划分化脑区，研究大尺度脑网络下的癫痫拓扑属性的变化。另外，选取的SVM 和两种检验方法，主要考虑的是小样本，而在大量样本上，可能有更先进的机器学习方法还可以使用。若此，选择留一法需谨慎，在大样本下易出现过拟合。

最后，对健康人组尽管采用了相同种族，且大多数扫描参数相同，但仍有部分参数存在差异。例如，在扫描过程中，使用了相同扫描仪来获取患者组、健康人组的fMRI 数据，其中TR、TE 和FA 参数设置相同，而FOV、层厚和层间距参数设置不同。因不同的扫描参数对构建的特异性模型输出的分数值有一定影响，因此患者和健康人的预处理数据和质量检测皆在美国哈佛医学院Martinos 医学影像中心完成，而且采用的头动控制量为0.2 mm。另外，后处理是在患者的左、右侧组间进行对比，在一定程度上削减了这种影响。可预见的是，与患者扫描参数完全相同的健康人对照组是最为理想的。

4 结论

以健康人组为参照，提出了多节点指标融合的特异性模型，力图从拓扑属性上揭示特异于健康人的癫痫致痫侧的功能影像学标记；通过机器学习方法验证，所建立的模型具有很好的定侧精度和稳定性，随机验证的平均分类精确度达95%±8.7%，留一法的分类准确率高达100%，均好于单一节点指标的特异性模型和多节点指标融合的非特异性分析所形成的特征分类器。